Elucidation of the pathogenesis of aldosterone producing adenomas focusing on metabolic characteristics and establishment of a new diagnostic method

• Project/Area Number: 20K17493
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 54040:Metabolism and endocrinology-related
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: Umakoshi Hironobu 九州大学, 大学病院, 特別教員 (40741278)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2022-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2020: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000)
• Keywords: アルドステロン / 原発性アルドステロン症 / 副腎 / 高血圧 / シングセル解析 / RNA-seq / 次世代シークエンサー / メタボローム解析 / 内分泌 / ステロイド / 機械学習 / シングルセル / AI / メタボローム / ゲノム / トランスクリプトーム

Outline of Research at the Start

アルドステロン産生腫瘍における臓器障害頻度は高率であるが、手術により根治可能であるため適切な診断が必須であり、簡便な診断法の確立が望まれている。アルドステロン産生腫瘍は均一な代謝特性を有する腫瘍と考えられてきたが、近年の研究から多様な代謝特性を有することが明らかになってきた。本研究では、アルドステロン産生腫瘍の代謝特性に着目し、血液のメタボローム解析と組織の統合オミクス解析を用いて多様性の成因となる病態の解明および臨床的意義を明らかにする。ついで、機械学習を用いてアルドステロン産生腫瘍を代謝特性に基づき新たに分類し、従来の検査所見も統合することで、アルドステロン産生腫瘍の新規診断法を確立する。

Outline of Final Research Achievements

In this study, we focused on the metabolic characteristics of aldosterone producing adenomas and aimed to elucidate the pathogenesis underlying the diversity and its clinical significance using metabolomic analysis of blood and integrated omics analysis of tissue. Immunohistochemistry, RNA-seq, metabolomics, and imaging mass microscopy analysis confirmed heterogeneous steroid synthesis within the tumor, suggesting functional heterogeneity in metabolic properties. We established a predictive model for aldosterone producing adenoma diagnosis using machine learning, and then built an explanatory model to visualize the postoperative prognosis of patients with aldosterone producing adenomas.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

アルドステロン産生腺腫における代謝特性の多様性に関する病態解明がなされておらず、臨床的意義も十分に確立していないため、医学応用が進んでいなかった。そのため、本研究で行なったメタボローム解析と腫瘍組織の統合解析からアルドステロン産生腺腫の成因解明の進歩が得られた。さらに、機械学習に基づく診断モデルの構築により臨床医学応用への基盤となる成果が得られた。

Research Products

• [Journal Article] Machine learning-based models for predicting clinical outcomes after surgery in unilateral primary aldosteronism (2022)
  • Author(s): Kaneko Hiroki、Umakoshi Hironobu、Ogata Masatoshi、Wada Norio、Ichijo Takamasa、Sakamoto Shohei、Watanabe Tetsuhiro、Ishihara Yuki、Tagami Tetsuya、Iwahashi Norifusa、Fukumoto Tazuru、Terada Eriko、Katsuhara Shunsuke、Yokomoto-Umakoshi Maki、Matsuda Yayoi、Sakamoto Ryuichi、Ogawa Yoshihiro
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 12 Issue: 1 Pages: 5781-5781
  • DOI: 10.1038/s41598-022-09706-8
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Whole Transcriptome Profiling of Adrenocortical Tumors Using Formalin-Fixed Paraffin-Embedded Samples (2022)
  • Author(s): Iwahashi Norifusa、Umakoshi Hironobu、Ogata Masatoshi、Fukumoto Tazuru、Kaneko Hiroki、Terada Eriko、Katsuhara Shunsuke、Uchida Naohiro、Sasaki Katsuhiko、Yokomoto-Umakoshi Maki、Matsuda Yayoi、Sakamoto Ryuichi、Ogawa Yoshihiro
  • Journal Title: Frontiers in Endocrinology Volume: 13 Pages: 808331-808331
  • DOI: 10.3389/fendo.2022.808331
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Prediction of long-term biochemical cure in patients with unilateral primary hyperaldosteronism treated surgically based on the early post-operative plasma aldosterone value (2022)
  • Author(s): Ishihara Yuki、Umakoshi Hironobu、Kaneko Hiroki、Nanba Kazutaka、Tsuiki Mika、Kusakabe Toru、Satoh-Asahara Noriko、Yasoda Akihiro、Tagami Tetsuya
  • Journal Title: Endocrine Journal Volume: 69 Issue: 4 Pages: 407-415
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ21-0430
  • NAID: 130008114106
  • ISSN: 0918-8959, 1348-4540
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 特集 意外と知られていない⁉ 自科の常識･他科の非常識 第10章:内分泌 カリウムが正常で副腎腫瘍がない原発性アルドステロン症が増えている (2021)
  • Author(s): 馬越 洋宜
  • Journal Title: 内科 Volume: 128 Issue: 3 Pages: 691-693
  • DOI: 10.15106/j_naika128_691
  • ISSN: 0022-1961, 2432-9452
  • Year and Date: 2021-09-01
• [Journal Article] Impact of Cortisol on Reduction in Muscle Strength and Mass: A Mendelian Randomization Study (2021)
  • Author(s): Katsuhara Shunsuke、Yokomoto-Umakoshi Maki、Umakoshi Hironobu、Matsuda Yayoi、Iwahashi Norifusa、Kaneko Hiroki、Ogata Masatoshi、Fukumoto Tazuru、Terada Eriko、Sakamoto Ryuichi、Ogawa Yoshihiro
  • Journal Title: The Journal of Clinical Endocrinology Metabolism Volume: 107 Issue: 4 Pages: e1477-e1487
  • DOI: 10.1210/clinem/dgab862
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Protective Role of DHEAS in Age-related Changes in Bone Mass and Fracture Risk (2021)
  • Author(s): Yokomoto-Umakoshi Maki、Umakoshi Hironobu、Iwahashi Norifusa、Matsuda Yayoi、Kaneko Hiroki、Ogata Masatoshi、Fukumoto Tazuru、Terada Eriko、Nakano Yui、Sakamoto Ryuichi、Ogawa Yoshihiro
  • Journal Title: The Journal of Clinical Endocrinology Metabolism Volume: 106 Issue: 11 Pages: e4580-e4592
  • DOI: 10.1210/clinem/dgab459
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Machine Learning-Based Models for Prediction of Subtype Diagnosis of Primary 1 Aldosteronism Using Blood Test (2021)
  • Author(s): Kaneko Hiroki、Umakoshi Hironobu、Ogata Masatoshi、Wada Norio、Iwahashi Norifusa、Fukumoto Tazuru、Yokomoto-Umakoshi Maki、Nakano Yui、Matsuda Yayoi、Miyazawa Takashi、Sakamoto Ryuichi、Ogawa Yoshihiro
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: - Issue: 1 Pages: 9140-9140
  • DOI: 10.1038/s41598-021-88712-8
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Diverse pathological lesions of primary aldosteronism and their clinical significance (2021)
  • Author(s): Nishimoto Koshiro、JRAS Study Group、Umakoshi Hironobu、Seki Tsugio、Yasuda Masanori、Araki Ryuichiro、Otsuki Michio、Katabami Takuyuki、Shibata Hirotaka、Ogawa Yoshihiro、Wada Norio、Sone Masakatsu、Okamura Shintaro、Izawa Shoichiro、Miyauchi Shozo、Yoshimoto Takanobu、Tsuiki Mika、Naruse Mitsuhide
  • Journal Title: Hypertension Research Volume: 44 Issue: 5 Pages: 498-507
  • DOI: 10.1038/s41440-020-00579-w
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 【内分泌疾患・糖尿病・代謝疾患-診療のエッセンス】(I章)内分泌疾患 主要内分泌疾患 副腎疾患 副腎偶発腫瘍、副腎悪性腫瘍 (2021)
  • Author(s): 馬越 洋宜
  • Journal Title: 日本医師会雑誌 Volume: 150 Pages: 118-120
• [Journal Article] Investigating the causal effect of fibroblast growth factor 23 on osteoporosis and cardiometabolic disorders: A Mendelian randomization study (2021)
  • Author(s): Yokomoto-Umakoshi Maki、Umakoshi Hironobu、Miyazawa Takashi、Ogata Masatoshi、Sakamoto Ryuichi、Ogawa Yoshihiro
  • Journal Title: Bone Volume: 143 Pages: 115777-115777
  • DOI: 10.1016/j.bone.2020.115777
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Role of deteriorated bone quality in the development of osteoporosis in pheochromocytoma and paraganglioma (2021)
  • Author(s): Yokomoto-Umakoshi Maki、Umakoshi Hironobu、Sakamoto Ryuichi、Fukumoto Tazuru、Ogata Masatoshi、Nakano Yui、Iwahashi Norifusa、Kaneko Hiroki、Mizoguchi Noriko、Hattori Akiko、Miyazawa Takashi、Matsuda Yayoi、Kawate Hisaya、Ogawa Yoshihiro
  • Journal Title: Bone Volume: 142 Pages: 115607-115607
  • DOI: 10.1016/j.bone.2020.115607
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Significance of Discordant Results Between Confirmatory Tests in Diagnosis of Primary Aldosteronism (2020)
  • Author(s): Fukumoto Tazuru、Umakoshi Hironobu、Ogata Masatoshi、Yokomoto-Umakoshi Maki、Matsuda Yayoi、Motoya Misato、Nagata Hiromi、Nakano Yui、Iwahashi Norifusa、Kaneko Hiroki、Wada Norio、Miyazawa Takashi、Sakamoto Ryuichi、Ogawa Yoshihiro
  • Journal Title: The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism Volume: 106 Issue: 2 Pages: e866-e874
  • DOI: 10.1210/clinem/dgaa812
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Significance of aldosterone gradient within left adrenal vein in diagnosing unilateral subtype of primary aldosteronism (2020)
  • Author(s): Ogata Masatoshi、Umakoshi Hironobu、Fukumoto Tazuru、Matsuda Yayoi、Yokomoto‐Umakoshi Maki、Nagata Hiromi、Wada Norio、Miyazawa Takashi、Sakamoto Ryuichi、Ogawa Yoshihiro、the Q‐AND‐A Study Group
  • Journal Title: Clinical Endocrinology Volume: 94 Issue: 1 Pages: 24-33
  • DOI: 10.1111/cen.14320
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Coexistence of osteoporosis and atherosclerosis in pheochromocytoma: new insights into its long-term management (2020)
  • Author(s): Yokomoto-Umakoshi M.、the Q-AND-A study group、Umakoshi H.、Ogata M.、Fukumoto T.、Matsuda Y.、Miyazawa T.、Sakamoto R.、Ogawa Y.
  • Journal Title: Osteoporosis International Volume: 31 Issue: 11 Pages: 2151-2160
  • DOI: 10.1007/s00198-020-05527-5
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Pheochromocytoma and paraganglioma: An emerging cause of secondary osteoporosis (2020)
  • Author(s): Yokomoto-Umakoshi M, Umakoshi H, Fukumoto T, Matsuda Y, Nagata H, Ogata M, Kawate H, Miyazawa T, Sakamoto R, Ogawa Y; Q-AND-A study group
  • Journal Title: Bone Volume: 133 Pages: 115221-115221
  • DOI: 10.1016/j.bone.2020.115221
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Unilateral primary aldosteronism as an independent risk factor for vertebral fracture (2020)
  • Author(s): Yokomoto-Umakoshi M, Sakamoto R, Umakoshi H, Matsuda Y, Nagata H, Fukumoto T, Ogata M, Ogawa Y; Q-AND-A study group
  • Journal Title: Clin Endocrinol (Oxf) Volume: 92 Issue: 3 Pages: 206-213
  • DOI: 10.1111/cen.14145
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Reassessment of Urinary Aldosterone Measurement After Saline Infusion in Primary Aldosteronism (2020)
  • Author(s): Kaneko Hiroki、Umakoshi Hironobu、Ishihara Yuki、Nanba Kazutaka、Tsuiki Mika、Kusakabe Toru、Satoh-Asahara Noriko、Yasoda Akihiro、Tagami Tetsuya
  • Journal Title: Journal of the Endocrine Society Volume: 4 Issue: 9
  • DOI: 10.1210/jendso/bvaa100
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Single cell RNA sequencing を用いたアルドステロン産生細胞クラスターの同定 (2022)
  • Author(s): 岩橋 徳英、馬越 洋宜 、堀内 大 、関 真秀 、小川 佳宏 、西本 紘嗣郎
  • Organizer: 第29回日本ステロイドホルモン学会学術集会
• [Presentation] 機械学習を用いた原発性アルドステロン症の術後高血圧治癒予測 (2022)
  • Author(s): 兼子 大輝 馬越洋宜、緒方大聖、和田典男、一城貴政、坂本昌平、渡邉哲博、馬越真希、松田やよい、坂本竜一、小川佳宏
  • Organizer: 第29回日本ステロイドホルモン学会学術集会
• [Presentation] コルチゾールのサルコペニアへの影響：メンデルランダム化研究 (2022)
  • Author(s): 勝原俊亮、馬越真希、馬越洋宜、松田やよい、岩橋徳英、兼子大輝、緒方大聖、福元多鶴、寺田英李子、坂本竜一、小川佳宏
  • Organizer: 第29回日本ステロイドホルモン学会学術集会
• [Presentation] Significance of DiscordantResults between Confirmatory Tests in Diagnosis of Primary Aldosteronism (2021)
  • Author(s): Tazuru Fukumoto, HironobuUmakoshi, Masatoshi Ogata, Maki Yokomoto-Umakoshi, YayoiMatsuda, Misato Motoya, Hiromi Nagata, Yui Nakano,Norifusa Iwahashi, Hiroki Kaneko, Norio Wada, Takashi Miyazawa, Ryuichi Sakamoto, Yoshihiro Ogawa
  • Organizer: The Endocrine Society’s 103rd Annual Meeting and Expo
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Machine Learning-Based Models for Prediction of Subtype Diagnosis of Primary Aldosteronism Using Blood Test (2021)
  • Author(s): Hiroki Kaneko, Hironobu Umakoshi, Masatoshi Ogata, Norio Wada, Norifusa Iwahashi, Tazuru Fukumoto, Maki Yokomoto-Umakoshi, Yui Nakano, Yayoi Matsuda, Takashi Miyazawa, Ryuichi Sakamoto, Yoshihiro Ogawa
  • Organizer: The Endocrine Society’s 103rd Annual Meeting and Expo
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 機械学習を用いた一般血液検査による原発性アルドステロン症のサブタイプ診断予測 (2021)
  • Author(s): 兼子 大輝, 馬越 洋宜, 緒方 大聖, 和田 典男, 岩橋 徳英, 福元 多鶴, 馬越 真希, 中野結衣, 松田 やよい, 宮澤 崇, 坂本 竜一, 小川 佳宏
  • Organizer: 第118回日本内科学会総会
• [Presentation] 機械学習を用いた一般血液検査による原発性アルドステロン症のサブタイプ診断予測 (2021)
  • Author(s): 兼子 大輝, 馬越 洋宜, 緒方 大聖, 和田 典男, 岩橋 徳英, 福元 多鶴, 馬越 真希, 中野結衣, 松田 やよい, 宮澤 崇, 坂本 竜一, 小川 佳宏
  • Organizer: 第94回日本内分泌学会学術集会
• [Presentation] Single cell RNA sequencingを用いたアルドステロン産生細胞 クラスターの同定 (2021)
  • Author(s): 岩橋 徳英 、馬越 洋宜 、堀内 大 、関 真秀 、小川 佳宏 、西本 紘嗣郎
  • Organizer: 第39回内分泌代謝学サマーセミナー
• [Presentation] 機械学習を用いた原発性アルドステロン症の術後高血圧治癒予測 (2021)
  • Author(s): 兼子 大輝 、馬越 洋宜 、和田 典男 、一城 貴政 、渡邉 哲博 、緒方 大聖 、 馬越 真希 、松田 やよい 、坂本 竜一 、小川 佳宏
  • Organizer: 第21回日本内分泌学会九州支部学術集会
• [Presentation] Single cell RNA sequencingを用いたアルドステロン産生細胞 クラスターの同定 (2021)
  • Author(s): 岩橋 徳英 、馬越 洋宜 、堀内 大 、関 真秀 、小川 佳宏 、西本 紘嗣郎
  • Organizer: 第21回日本内分泌学会九州支部学術集会
• [Presentation] アルドステロン産生腺腫における腫瘍内コルチゾール合成 (2021)
  • Author(s): 緒方 大聖、馬越 洋宜、福元 多鶴、岩橋 徳英、兼子 大輝、寺田 英李子、馬越 真希、 松田 やよい、坂本 竜一、小川 佳宏
  • Organizer: 第21回日本内分泌学会九州支部学術集会
• [Presentation] 機械学習を用いた原発性アルドステロン症の術後高血圧治癒予測 (2021)
  • Author(s): 兼子大輝、馬越洋宜、緒方大聖、和田典男、一城貴政、坂本昌平、渡邉哲博、馬越真希、松田やよい、坂本竜一、小川佳宏
  • Organizer: 第31回日本内分泌学会臨床内分泌代謝update
• [Presentation] コルチゾールのサルコペニアへの影響：メンデルランダム化研究 (2021)
  • Author(s): 勝原俊亮、馬越真希、馬越洋宜、松田やよい、岩橋徳英、兼子大輝、緒方大聖、福元多鶴、寺田英李子、坂本竜一、小川佳宏
  • Organizer: 第31回日本内分泌学会臨床内分泌代謝update