Elucidating molecular mechanisms of metabolism and circadian rhythm regulation by glucocorticoid receptor

• Project/Area Number: 20K17505
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 54040:Metabolism and endocrinology-related
• Research Institution: University of Tsukuba
• Principal Investigator: Murayama Yuki 筑波大学, 附属病院, 病院講師 (80869248)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2022-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2021: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000); Fiscal Year 2020: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
• Keywords: グルココルチコイドレセプター / ステロイド / 時計遺伝子 / 代謝 / 脂質 / 血糖 / グルココルチコイド / Nr1d1 / 糖質ステロイドホルモン / Nr1ｄ1 / GR

Outline of Research at the Start

糖質ステロイドホルモン（GCs）は生体の恒常性維持に必須であると同時に、臨床では幅広い分野で使用されているが、副作用が克服すべき命題となっている。申請者はマウスの肝臓において、GCｓが時計遺伝子の一つであるNr1d1のプロモーター領域に作用し発現を抑制することを見出した。本研究課題においては、GCsとNr1d1のリガンドを投与したマウス肝臓での網羅的な遺伝子発現解析を行い、代謝調節と概日リズムとの新たな接点の発見と、GCsの副作用軽減や代謝疾患の改善に繋がる新たな治療法確立を目指す。

Outline of Final Research Achievements

By conducting comprehensive gene expression analysis in mouse livers treated with GR and Nr1d1 ligands, we aimed to discover a new molecular link between metabolic regulation and circadian rhythm, and establish new treatment methods that reduce side effects of GCs and improve metabolic diseases.
RNA-seq analysis was performed as a transcriptome analysis of GR / Nr1d1 ligand stimulation effect, and at the same time various hormones in the blood and lipids in the liver were measured, and based on these results, the Nr1d1 target gene that acts antagonistically to GR was extracted. Then, we verified the effect of overexpression and knockdown on the gene.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

時計遺伝子とステロイドホルモンが関連を持つという側面から、ステロイド治療の副作用の軽減のために新たな分子メカニズムを探索した。特に時計遺伝子であり代謝にも関連のあるNr1d1との関連を元に、それぞれのリガンドを投与した実験を行い、それによる代謝パラメーターの変化や網羅的な遺伝子解析を行い、今後の治療につながる知見を得ることができた。

Research Products

• [Journal Article] Enterohepatic Transcription Factor CREB3L3 Protects Atherosclerosis via SREBP Competitive Inhibition (2021)
  • Author(s): Nakagawa Yoshimi、Wang Yunong、Han Song-iee、Okuda Kanako、Oishi Asayo、Yagishita Yuka、Kumagai Kae、Ohno Hiroshi、Osaki Yoshinori、Mizunoe Yuhei、Araki Masaya、Murayama Yuki、Iwasaki Hitoshi、Konishi Morichika、Itoh Nobuyuki、Matsuzaka Takashi、Sone Hirohito、Yamada Nobuhiro、Shimano Hitoshi
  • Journal Title: Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology Volume: 11 Issue: 4 Pages: 949-971
  • DOI: 10.1016/j.jcmgh.2020.11.004
  • NAID: 120006939158
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] CtBP2 confers protection against oxidative stress through interactions with NRF1 and NRF2 (2021)
  • Author(s): Kainoh Kenta、Takano Ryo、Sekiya Motohiro、Saito Kenji、Sugasawa Takehito、Ma Yang、Murayama Yuki、Sugano Yoko、Osaki Yoshinori、Iwasaki Hitoshi、Takeuchi Yoshinori、Yahagi Naoya、Suzuki Hiroaki、Miyamoto Takafumi、Nakagawa Yoshimi、Matsuzaka Takashi、Shimano Hitoshi
  • Journal Title: Biochemical and Biophysical Research Communications Volume: 562 Pages: 146-153
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2021.05.069
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] FoxO-KLF15 pathway switches the flow of macronutrients under the control of insulin (2021)
  • Author(s): Takeuchi Yoshinori、Yahagi Naoya、Aita Yuichi、Mehrazad-Saber Zahra、Ho Man Hei、Huyan Yiren、Murayama Yuki、Shikama Akito、Masuda Yukari、Izumida Yoshihiko、Miyamoto Takafumi、Matsuzaka Takashi、Kawakami Yasushi、Shimano Hitoshi
  • Journal Title: iScience Volume: 24 Issue: 12 Pages: 103446-103446
  • DOI: 10.1016/j.isci.2021.103446
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] High protein diet-induced metabolic changes are transcriptionally regulated via KLF15-dependent and independent pathways (2021)
  • Author(s): Mehrazad Saber Zahra、Takeuchi Yoshinori、Sawada Yoshikazu、Aita Yuichi、Ho Man Hei、Karkoutly Samia、Tao Duhan、Katabami Kyoka、Ye Chen、Murayama Yuki、Shikama Akito、Masuda Yukari、Izumida Yoshihiko、Miyamoto Takafumi、Matsuzaka Takashi、Sugasawa Takehito、Takekoshi Kazuhiro、Kawakami Yasushi、Shimano Hitoshi
  • Journal Title: Biochemical and Biophysical Research Communications Volume: 582 Pages: 35-42
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2021.10.027
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 高血糖高浸透圧症候群の経過中に急性動脈閉塞症を発症し、左下肢切断に至った1例 (2021)
  • Author(s): 中島里佳子, 高島佑典, 大崎芳典, 大澤真理子, 村山友樹, 菅野洋子, 岩崎仁, 関谷元博, 矢作直也, 鈴木浩明, 島野仁
  • Organizer: 第58回日本糖尿病学会関東甲信越地方会
• [Presentation] 免疫チェックポイント阻害薬使用中に甲状腺中毒症と副腎不全を合併した2症例 (2021)
  • Author(s): 松本なこ, 菅野洋子, 高島佑典, 中島里佳子, 大内奈美, 大澤真理子, 村山友樹, 大崎芳典, 岩崎仁, 関谷元博, 矢作直也, 鈴木浩明, 島野仁
  • Organizer: 第94回日本内分泌学会学術総会
• [Presentation] 栄養素(ブドウ糖,アミノ酸,脂質)の代謝と肝疾患と糖尿病 生体イメージングを用いたニュートリゲノミクスへのアプローチ (2021)
  • Author(s): 武内謙憲, 矢作直也, 會田雄一, 村山友樹, Zahra Mehrazad Saber, 何敏煕, Karkoutly Samia, 陶都罕, 方波見京香, 志鎌明人, 升田紫, 泉田欣彦, 川上康, 島野仁
  • Organizer: 第64回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] 多価不飽和脂肪酸(PUFA)によるSREBP-1特異的な抑制機序の解明 (2021)
  • Author(s): 升田紫, 矢作直也, 武内謙憲, 和田亘弘, 呼延宜人, Zahra Mehrazad Saber, 沢田義一, 村山友樹, 會田雄一, 西真貴子[辰巳], 泉田欣彦, 位高啓史, 片岡一則, 島野仁, 門脇孝, 山内敏正
  • Organizer: 第64回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] 当院におけるCOVID-19流行による糖尿病患者の血糖コントロールの変動について (2021)
  • Author(s): 中島里佳子, 岩崎仁, 高島佑典, 大内奈美, 松本なこ, 大澤真理子, 村山友樹, 大崎芳典, 菅野洋子, 関谷元博, 矢作直也, 鈴木浩明, 島野仁
  • Organizer: 第64回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] 血中遊離メタネフリン2分画の実臨床での精度の検証 (2021)
  • Author(s): 近藤未来, 村山友樹, 竹越一博, 大内奈美, 松本なこ, 中島里佳子, 大澤真理子, 菅野洋子, 大崎芳典, 岩崎仁, 関谷元博, 矢作直也, 鈴木浩明, 島野仁
  • Organizer: 第31回臨床内分泌代謝Update
• [Presentation] 甲状腺機能亢進が疑われたIgMの干渉によるfT3偽高値の一例 (2021)
  • Author(s): 相馬奈生, 村山友樹, 関谷元博, 菊池裕一, 大内奈美, 中島里佳子, 松本なこ, 大澤真理子, 大崎芳典, 菅野洋子, 岩崎仁, 矢作直也, 鈴木浩明, 加藤龍一, 島野仁
  • Organizer: 第31回臨床内分泌代謝Update
• [Presentation] Identification of PUFA-responsive domain on SREBP-1 as SCAP-independent C-terminal region. (2021)
  • Author(s): Masuda Y, Yahagi N, Takeuchi Y, Aita Y, Murayama Y, Wada N, Huyan Y, Mehrazad Saber Z, Sawada Y, Shikama A, Izumida Y, Shimano H, Yamauchi T
  • Organizer: American Heart Association Scientific Sessions 2021
  • Int'l Joint Research