Elucidation of the molecular basis of cortisol-producing adenomas

• Project/Area Number: 20K17527
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 54040:Metabolism and endocrinology-related
• Research Institution: Chiba University
• Principal Investigator: HIGUCHI Seiichiro 千葉大学, 大学院医学研究院, 特任助教 (80802587)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2020: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
• Keywords: 副腎腫瘍 / コルチゾール産生腺腫 / 遺伝子変異 / クッシング症候群 / ゴルチゾール産生腺腫 / 遺伝子異変

Outline of Research at the Start

ホルモン分泌副腎腫瘍の中でも頻度が高いコルチゾール産生腫瘍(CPA)は、申請者がCPA臨床検体を用いて、NGSと臨床パラメータの統合解析を行ない、CPAがほぼ全例排他的にPKA/GNAS/WNT変異群の3群に分類されることを明らかにしてきた。しかし、これらの排他的な遺伝子変異がどのように腫瘍形成に関連するのかという点は不明である。本研究では、PKA/GNAS/Wnt遺伝子変異の知見を基盤として、組織レベル、シングルセルレベルの解析を通じて、腫瘍発生のメカニズムを中心としたコルチゾール産生腺腫の分子基盤の解明を行う。本研究の成果はCPA診断治療における個別化医療の礎となることが期待される。

Outline of Final Research Achievements

The mechanisms underlying the formation of hormone-secreting tumors called cortisol-producing adenomas (CPAs) are poorly understood. This study aims to elucidate the molecular pathogenesis of CPA tumorigenesis and its molecular basis of genotype-phenotype diversity by single cell analysis of gene mutation/expression at the single cell level in human adrenocortical tumor tissue. To this, we will promote integrated analysis of cellular, histological, and clinical data of CPA by combining it with patient information, including clinical endocrinological function tests. The results of this research are expected to serve as a basis for the construction of next-generation diagnostic classification of CPA for personalized medicine.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究の学術的意義として、希少疾患である副腎皮質系腫瘍の分子病態やCPA腫瘍形成の分子病態の解明が進み、特に、副腎の発生起源と体細胞変異導入-腫瘍形成の関連を明らかにする意義がある。ヒト副腎組織を対象とするシングルセル解析はほとんどなされておらず、公共データベースとして学術的意義を持つ。特に、CPA腫瘍について腫瘍内組織レベル、単一細胞レベルの遺伝子変異/発現解析結果と、機能検査を含めた患者情報と結合されている臨床-基礎医学の統合的データベースは、多くの臨床医および医学研究者にとって有用となる。また、この研究成果は、個別化医療を目的とした次世代型のCPAの診断分類構築の礎にもなりえる。

Research Products

• [Journal Article] コルチゾール産生腺種におけるCTNNB1の新規構造異常と分子分類(Novel structural variants in CTNNB1 and molecular classification cortisol-producing adenoma) (2022)
  • Author(s): 藤井 陽一, 樋口 誠一郎, 佐藤 悠佑, 白石 友一, 宮野 悟, 久米 春喜, 市川 智彦, 岩間 厚志, 田中 知明, 小川 誠司
  • Journal Title: 日本癌学会総会記事81回 Volume: -
• [Journal Article] シングルセル解析から捉えた副腎性クッシング症候群の分子病態 (2022)
  • Author(s): 河野 聡美, 藤本 真徳, 河野 貴史, 樋口 誠一郎, 橋本 直子, 佐久間 一基, 永野 秀和, 田中 知明
  • Journal Title: 日本内分泌学会雑誌 98(Suppl.Update) Volume: 98 Pages: 42-45
• [Journal Article] クッシング症候群3例におけるオシロドロスタットの有用性の検討 (2022)
  • Author(s): 橋本 直子, 河野 聡美, 河野 貴史, 樋口 誠一郎, 佐久間 一基, 永野 秀和, 島津 章, 田中 知明
  • Journal Title: 日本内分泌学会雑誌 98(Suppl.Update) Volume: 98 Pages: 59-61
• [Journal Article] Single Cell RNA-seq解析を用いた変異p53"Gain of Function"によるメバロン酸合成経路を介したがん悪性化機構の解明 (2022)
  • Author(s): 中山 哲俊, 横山 真隆, 永野 秀和, 山形 一行, 橋本 直子, 村田 和貴, 樋口 誠一郎, 清野 透, 田中 知明
  • Journal Title: 日本内分泌学会雑誌 Volume: 98 Pages: 295-295
• [Journal Article] Two cases of symptomatic secondary hypophysitis due to Rathke’s cleft cysts treated with glucocorticoids: long-term follow-up (2021)
  • Author(s): Hanna Deguchi-Horiuchi, Hisashi Koide, Ikki Sakuma, Yue Gao, Seiichiro Higuchi, Hidekazu Nagano, Naoko Hashimoto, Kentaro Horiguchi, Yasuo Iwadate, Naoko Inoshita, Koutaro Yokote, Tomoaki Tanaka
  • Journal Title: Endocrine Journal Volume: 68 Issue: 3 Pages: 269-279
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ20-0361
  • NAID: 130008006379
  • ISSN: 0918-8959, 1348-4540
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Aldosterone reduction rate after saline infusion test may be a novel prediction in patients with primary aldosteronism. (2019)
  • Author(s): 27.Nagano H, Kono T, Saiga A, Kubota Y, Fujimoto M, Felizola S, Ishiwata K, Tamura A, Higuchi S, Sakuma I, Hashimoto N, Suzuki S, Koide H, Takeshita N, Sakamoto S, Ban T, Yokote K, Nakamura Y, Ichikawa T, Uno T, Tanaka T.
  • Journal Title: J Clin Endocrinol Metab. Volume: 19 Issue: 3 Pages: 319-327
  • DOI: 10.1210/clinem/dgz092
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A case of Hashimoto’s thyroiditis with multiple drug resistance and high expression of efflux transporters. (2019)
  • Author(s): Yoshida T, Nakayama A, Tamura A, Higuchi S, Sakuma I, Nagano H, Saulo J.A. Felizola, Takemoto M, Tatsuno I, Koide H, Yokote K, Tanaka T.
  • Journal Title: J Clin Endocrinol Metab. Volume: 105 Issue: 2 Pages: 399-406
  • DOI: 10.1210/clinem/dgz073
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Single Cell RNA-seq解析を用いた変異p53"Gain of Function"によるメバロン酸合成経路を介したがん悪性化機構の解明 (2022)
  • Author(s): 中山 哲俊, 横山 真隆, 永野 秀和, 山形 一行, 橋本 直子, 村田 和貴, 樋口 誠一郎, 清野 透, 田中 知明
  • Organizer: 第95回日本内分泌学会学術総会
• [Presentation] コルチゾール産生腺種におけるCTNNB1の新規構造異常と分子分類(Novel structural variants in CTNNB1 and molecular classification cortisol-producing adenoma) (2022)
  • Author(s): 藤井 陽一, 樋口 誠一郎, 佐藤 悠佑, 白石 友一, 宮野 悟, 久米 春喜, 市川 智彦, 岩間 厚志, 田中 知明, 小川 誠司
  • Organizer: 第81回日本癌学会学術総会
• [Presentation] コルチゾール産生腺腫におけるCTNNB1の新規構造異常と変異に基づく分子分類 (2021)
  • Author(s): 藤井陽一, 樋口誠一郎, 佐藤悠佑, 白石友一, 坂本信一, 川合剛人, 牧島秀樹, 宮野悟, 久米春喜, 市川智彦, 田中知明, 小川誠司
  • Organizer: 第109回 日本泌尿器科学会総会
• [Presentation] シングルセル解析から捉えた副腎性クッシング症候群の分子病態 (2021)
  • Author(s): 河野聡美, 村田和貴, 藤本真徳, 中山哲俊, 樋口誠一郎, 橋本直子, 佐久間一基, 永野秀和, 田中知明
  • Organizer: 第31回臨床内分泌代謝Update
• [Presentation] クッシング症候群5例におけるオシロドロスタットの有用性の検討 (2021)
  • Author(s): 橋本直子, 河野聡美, 河野貴史, 樋口誠一郎, 佐久間一基, 永野秀和, 田中知明
  • Organizer: 第31回臨床内分泌代謝Update
• [Presentation] genetic subtypingに基づくコルチゾール産生腺腫の遺伝子発現・病理所見の包括的解析 (2021)
  • Author(s): 樋口誠一郎, 吉井聡美, 高 躍, 姚 躍, 永野秀和, 橋本直子, 中山哲俊, 西村 基, 山形一行, 横山真隆, 柴田貴久, 伴 俊明, 藤井陽一, 小川誠司, 田中知明
  • Organizer: 第94回日本内分泌学会学術総会
• [Presentation] 3次元培養を用いた変異p53のSREBP依存的コレステロール合成経路を介した乳がん悪性化形質に対する作用機構 (2021)
  • Author(s): 中山哲俊, 横山真隆, 永野秀和, 樋口誠一郎, 橋本直子, 山形一行, 村田和貴, 清野 透, 田中知明
  • Organizer: 第94回日本内分泌学会学術総会
• [Presentation] Multi-Omicsから視た機能性下垂体腺腫の転写ネットワークの役割 (2021)
  • Author(s): 高 躍, 村田和貴, 堀口健太郎, 永野秀和, 橋本直子, 中山哲俊, 樋口誠一郎, 山形一行, 横山真隆, 岩立康男, 田中知明
  • Organizer: 第94回日本内分泌学会学術総会
• [Presentation] 褐色細胞腫に合併した糖代謝異常の病態解析 (2021)
  • Author(s): 橋本直子, 藤本真徳, 樋口誠一郎, 永野秀和, 小出尚史, 横手幸太郎, 田中知明
  • Organizer: 第94回日本内分泌学会学術総会
• [Presentation] コルチゾール産生腺腫における新規PRKACA変異同定と機能解析 (2020)
  • Author(s): 樋口 誠一郎, 高 躍, 姚 躍, 大和 梓, 橋本 直子, 永野 秀和, 中山 哲俊, 西村 基, 山形 一行, 横山 真隆, 藤井 陽一, 小川 誠司, 田中 知明
  • Organizer: 第93回日本内分泌学会学術総会
• [Presentation] マルチオミクス解析から捉える下垂体腺腫の特徴 (2020)
  • Author(s): 高 躍, 永野 秀和, 堀口 健太郎, 橋本 直子, 中山 哲俊, 樋口 誠一郎, 山形 一行, 横山 真隆, 岩立 康男, 田中 知明
  • Organizer: 第93回日本内分泌学会学術総会
• [Presentation] 実地臨床における2型糖尿病患者に対するルセオグリフロジンの効果の検討 (2020)
  • Author(s): 橋本 直子, 大和 梓, 樋口 誠一郎, 永野 秀和, 小出 尚史, 柴田 貴久, 伴 俊明, 内田 大学, 横手 幸太郎, 田中 知明
  • Organizer: 第93回日本内分泌学会学術総会