熱産生脂肪細胞活性化機構におけるNMBおよびGRPの役割の解明

• Project/Area Number: 20K17539
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 54040:Metabolism and endocrinology-related
• Research Institution: Oita University
• Principal Investigator: 比嘉 涼子 大分大学, 医学部, 助教 (10819642)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2022-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2020: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: Neuromedin B / GRP / エネルギー代謝調節機構 / ニューロメジンB / ガストリン放出ペプチド / ボンベシン様ペプチド / 熱産生脂肪細胞

Outline of Research at the Start

熱産生機構を有する脂肪細胞である褐色およびベージュ脂肪細胞は、肥満やインスリン抵抗性などの代謝異常を改善する作用を持つことが報告されているが、その詳細な分子機構は未だ不明な点が多い。申請者は予備検討からボンベシン様ペプチドであるNeuromedin B(NMB)およびGastrin Releasing Peptide(GRP)が熱産生脂肪細胞の制御に関与していることが示唆する結果を得た。本研究では独自に作製したNMBおよびGRP遺伝子欠損マウスを詳細に解析することで、褐色およびベージュ脂肪細胞の活性化を含む全身のエネルギー代謝調節機構におけるNMBとGRPの機能について明らかにしたい。

Outline of Annual Research Achievements

申請者はボンベシン様ペプチドであるNeuromedin B（NMB）およびGastrin releasing peptide（GRP）のエネルギー代謝調節機構における機能を明らかにするため、NMB/GRP両遺伝子欠損マウス（dKO）を作製し、解析を行なった。野生型マウス群（WT）とdKOマウス群間で通常食および4週間の高脂肪食摂餌下における体重変化量を検討したところ、通常食においては両マウス群間で有意な差は認められなかった。一方、4週間の高脂肪食摂餌下において、dKOマウス群はWTマウス群に比べ体重増加が抑制される傾向が認められ、摂餌量については有意な差は認められなかった。また、高脂肪食摂餌下において、dKOマウス群ではWTマウス群に比べ、肝臓における異所性脂肪の蓄積が減弱していることが形態学的に認められた。さらに、肝臓におけるトリグリセリド量を測定したところ、dKOマウス群では肝臓のトリグリセリド量が有意に低下していることが明らかとなった。次に、白色脂肪組織および肝臓における脂質合成に関わる遺伝子発現動態をqPCR法により解析した。その結果、白色脂肪組織において、dKOマウス群はWTマウス群に比べ、脂質合成に関わる遺伝子であるPPARγおよびSCD1の発現量が増加していることが明らかとなった。一方、肝臓においてはdKOマウス群はWTマウス群に比べて、PPARγおよびSCD1の発現が低下していることが明らかとなった。また、糖負荷試験の結果、dKOマウス群はWTマウス群に比べ、糖代謝異常の改善が認められた。
以上のことから、NMBおよびGRPの欠失によって、高脂肪食負荷に対する抗肥満作用を持つことが明らかとなった。また、NMBおよび GRPは脂質合成や糖代謝に対して何らかの生理作用を持つことが示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Vrk2 deficiency elicits aggressive behavior in female zebrafish (2022)
  • Author(s): Umeda Ryohei、Teranishi Hitoshi、Hada Kazumasa、Shimizu Nobuyuki、Shiraishi Hiroshi、Urushibata Hirotaro、Lai Shaohong、Shide Masahito、Carrasco Apolinario Magdeline E.、Higa Ryoko、Shikano Kenshiro、Shin Toshitaka、Mimata Hiromitsu、Hikida Takatoshi、Hanada Toshikatsu、Hanada Reiko
  • Journal Title: Genes to Cells Volume: 27(4) Issue: 4 Pages: 254-265
  • DOI: 10.1111/gtc.12924
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Cocaine has some effect on neuromedin U expressing neurons related to the brain reward system (2020)
  • Author(s): Anan Madoka、Higa Ryoko、Shikano Kenshiro、Shide Masahito、Soda Akinobu、Carrasco Apolinario Magdeline E.、Mori Kenji、Shin Toshitaka、Miyazato Mikiya、Mimata Hiromitsu、Hikida Takatoshi、Hanada Toshikatsu、Nakao Kazuwa、Kangawa Kenji、Hanada Reiko
  • Journal Title: Heliyon Volume: 6 Issue: 5 Pages: e03947-e03947
  • DOI: 10.1016/j.heliyon.2020.e03947
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] エネルギー代謝調節機構におけるNMBおよびGRPの機能解析 (2021)
  • Author(s): 比嘉涼子、森崎郁子、鹿野健史朗、花田俊勝、花田礼子
  • Organizer: 第94回日本生化学大会
• [Presentation] ボンベシン様ペプチド(NMB/GRP)のエネルギー代謝調節機構における生理機能の解明 (2021)
  • Author(s): 比嘉涼子、森崎郁子、鹿野健史朗、花田俊勝、花田礼子
  • Organizer: 第72回西日本生理学会
• [Presentation] Physiological function of bombesin like peptides in energy metabolism (2021)
  • Author(s): Ryoko Higa, Ikuko Morisaki, Kenshiro Shikano, Toshikatsu Hanada, Reiko Hanada
  • Organizer: 第126回日本解剖学会・第98回日本生理学会大会
• [Presentation] Beige脂肪細胞におけるNeuromedin B(NMB)の生理機能解析 (2020)
  • Author(s): 比嘉涼子、森崎郁子、 鹿野健史朗、花田俊勝、 花田礼子
  • Organizer: 第93 回日本内分泌学会学術総会