| Project/Area Number |
20K17625
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 55020:Digestive surgery-related
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| Research Institution | Osaka Metropolitan University (2022-2023)
Osaka City University (2020-2021) |
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Principal Investigator |
三木 友一朗 大阪公立大学, 大学院医学研究科, 病院講師 (50866697)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
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| Keywords | 胃癌 / 微小環境 / エクソソーム / Hippo pathway / miRNA / CTGF / micro RNA / 癌周囲微小環境 |
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| Outline of Research at the Start |
難治性の癌であるスキルス胃癌は多くの間質に囲まれている。間質の主な細胞が線維芽細胞 (CAF)であり、CAFの分泌する小胞であるエクソソームが癌細胞との細胞間クロストークにおいて重要な役割を果たしている可能性がある。本研究では、CAFの分泌するエクソソームに含まれるmicroRNA (miRNA)に着目している。
まずCAFエクソソーム由来の特徴的なmiRNAを同定し、そのmiRNAによる癌細胞制御メカニズムを解明する。次にそのmiRNAを新たな治療効果評価のバイオマーカーとして評価する。さらにその機序を通した治療薬の開発に繋げる。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究の目的は、CAFエクソソーム由来のmicroRNA (miRNA)による癌細胞内のシグナル伝達への影響、癌細胞制御メカニズムを解明し、またそれを通じて特定のmiRNAを新たなバイオマーカーとして 同定することである。
細胞株レベルでは、intestinal typeのMKN74においてtotal YAPにおけるphospho YAPの割合が高く、逆にスキルスタイプの細胞株であるNUGC3において、phospho YAPの発現割合が低いことがWestern blottingにおいて確認された。さらに現在までにCAF特有のexosomal miRNAを同定してきている。またHippo pathwayのKey moleculeであるYAPの発現の核への移行がその下流分子であるCTGFの発現と正の相関が見られることが確認された。さらにCTGFの発現については、特にdiffuse typeの間質における発現が低い症例において、有意に生存転機が不良であることが示された。この結果はTCGA dataでも同様の傾向があり、diffuse typeの胃癌においてHippo pathwayによるCTGFの制御がその悪性度に関わっていることが示唆された。
本研究においてHippo pathwayを含む細胞内シグナルに与える影響を明らかにし、明らかにされた分子を標的とした治療薬開発に繋げることが最終的なゴールである。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
exosomal miRNAの下流に存在するYAPが特にdiffuse typeの胃癌において、CTGFの制御に関与していることが明らかとなった。詳細なメカニズムについては、さらなる検討を要する。
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| Strategy for Future Research Activity |
miRNAの癌細胞株への導入に関する実験を進め、exoxomal miRNAのHippo pathwayに与える影響の詳細について明らかにしていく方針である
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