Liver repair and regeneration after acute liver injury in chronic hepatitis

• Project/Area Number: 20K17639
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 55020:Digestive surgery-related
• Research Institution: Chiba University
• Principal Investigator: Konishi Takanori 千葉大学, 医学部附属病院, 助教 (80865882)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: 肝再生 / 肝修復 / マクロファージ / 肝阻血再灌流障害 / 肝線維化 / 肝障害 / 脂肪肝

Outline of Research at the Start

肝切除や肝移植では、脂肪肝・脂肪肝炎や肝線維化を伴う肝臓(以下、障害肝)は術後肝不全のリスクが高く、手術適応が限定される。術後肝不全の回避と克服には肝再生の促進が重要である。本研究では障害肝における急性肝障害後の肝再生機構を解明し、修復性マクロファージの誘導による肝再生促進治療の開発を目指す。具体的には障害肝マウスモデルを作成し、それらに肝阻血再灌流による急性肝障害を惹起させ、障害肝特有の肝再生機構を微小環境の変化と非肝実質細胞の役割に着目して検討する。本研究の成果は障害肝に対する肝臓外科手術の安全性の担保と手術適応拡大につながるものである。

Outline of Final Research Achievements

There are originally remarkable accumulation of M2 macrophage observed in the fibrotic liver caused by chronic liver injury, suggesting that fibrotic liver may show specific immunological response after further insults. Indeed, the inflammatory cytokines level in the liver at the onset of liver regeneration decreased in the fibrotic liver. During liver repair and regeneration, there were more macrophage accumulation which phagocyte necrotic tissue in the fibrotic liver than in the normal liver. Furthermore, increase in hepatic stellate cell accumulation, micro vessel density, and liver regeneration caused by ductular reaction were observed in the fibrotic liver. As a result, fibrotic liver showed prompt liver recovery after acute liver injury.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

障害肝における急性肝障害に対する肝再生・肝修復機構は未だ明らかとされていなかったが、本研究ではその肝修復の概要とメカニズムを炎症細胞浸潤やcytokine/chemokine発現などの観点からin vivoで解明したことに学術的意義がある。社会的意義として、これらの成果は臨床的に慢性肝炎・肝硬変例における手術や外傷に伴う肝障害後の肝再生機構に応用できる可能性がある。

Research Products

• [Journal Article] Impact of resection margin status on survival after operation for pancreatic head cancer with extrapancreatic nerve plexus invasion (2022)
  • Author(s): Konishi Takanori、Takano Shigetsugu、Furukawa Katsunori、Takayashiki Tsukasa、Kuboki Satoshi、Suzuki Daisuke、Sakai Nozomu、Hosokawa Isamu、Mishima Takashi、Ohtsuka Masayuki
  • Journal Title: Journal of Surgical Oncology Volume: 126 Issue: 6 Pages: 1038-1047
  • DOI: 10.1002/jso.27003
• [Journal Article] Phosphorylated mTOR expression as a predictor of survival after liver resection for colorectal liver metastases. (2021)
  • Author(s): Konishi T, Yoshidome H, Shida T, Furukawa K, Takayashiki T, Kuboki S, Takano S, Miyazaki M, Ohtsuka M.
  • Journal Title: J Surg Oncol Volume: 124 Issue: 4 Pages: 598-606
  • DOI: 10.1002/jso.26551
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Simultaneous brain and lung metastases of pancreatic ductal adenocarcinoma after curative pancreatectomy: a case report and literature review (2021)
  • Author(s): Oka Yoshito、Takano Shigetsugu、Kouchi Yusuke、Furukawa Katsunori、Takayashiki Tsukasa、Kuboki Satoshi、Suzuki Daisuke、Sakai Nozomu、Kagawa Shingo、Hosokawa Isamu、Mishima Takashi、Konishi Takanori、Kishimoto Takashi、Ohtsuka Masayuki
  • Journal Title: BMC Gastroenterology Volume: 21 Issue: 1 Pages: 9-9
  • DOI: 10.1186/s12876-020-01587-3
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Splenic enlargement induced by preoperative chemotherapy is a useful indicator for predicting liver regeneration after resection for colorectal liver metastases (2020)
  • Author(s): Konishi Takanori、Yoshidome Hiroyuki、Shimizu Hiroaki、Yoshitomi Hideyuki、Furukawa Katsunori、Takayashiki Tsukasa、Kuboki Satoshi、Takano Shigetsugu、Miyazaki Masaru、Ohtsuka Masayuki
  • Journal Title: World Journal of Surgical Oncology Volume: 18 Issue: 1 Pages: 139-139
  • DOI: 10.1186/s12957-020-01918-4
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Borderline resectable膵癌に対する膵切除後再発因子の検討 ～NACによるstromal remodelingに着目して～ (2022)
  • Author(s): 小西孝宜, 高野重紹, 川原健治, 古川勝規, 高屋敷 吏, 久保木 知, 鈴木大亮, 酒井 望, 細川 勇, 三島 敬, 西野仁恵, 大塚将之
  • Organizer: 第122回日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] Clinical outcome of neo-adjuvant chemotherapy for resectable pancreatic cancer (2022)
  • Author(s): Takanori Konishi, Shigetsugu Takano, Katsunori Furukawa, Tsukasa Takayashiki, Satoshi Kuboki, Daisuke Suzuki, Nozomu Sakai, Isamu Hosokawa, Takashi Mishima, Hitoe Nishino, Masayuki Ohtsuka
  • Organizer: 第34回日本肝胆膵外科学会・学術集会
• [Presentation] Histopathological growth patternから捉えた大腸癌肝転移 (2022)
  • Author(s): 小西孝宜,古川勝規, 高屋敷 吏, 久保木 知, 鈴木大亮, 高野重紹, 鈴木大亮, 酒井望, 細川勇, 三島敬, 西野仁恵, 仲田真一郎, 大塚将之
  • Organizer: 第30回日本がん転移学会学術集会・総会
• [Presentation] Outcome of repeat completion pancreatectomy for pancreatic malignancies in the remnant pancreas (2022)
  • Author(s): Takanori Konishi, Shigetsugu Takano, Katsunori Furukawa, Tsukasa Takayashiki, Satoshi Kuboki, Daisuke Suzuki, Nozomu Sakai, Isamu Hosokawa, Takashi Mishima, Masayuki Ohtsuka
  • Organizer: 第77回日本消化器外科学会総会
• [Presentation] Histopathological growth patternは大腸癌肝転移の臨床でどのように有用となるか？ (2022)
  • Author(s): 小西孝宜, 古川勝規, 高屋敷 吏,久保木 知, 高野重紹, 鈴木大亮, 酒井 望, 細川勇, 三島敬, 西野仁恵, 仲田真一郎, 大塚将之
  • Organizer: 第20回日本消化器外科学会大会
• [Presentation] Clinical significance of lymph node metastases and nerve plexus invasion in pancreatic head cancer (2021)
  • Author(s): 小西孝宜、高野重紹、古川勝規、高屋敷吏、久保木知、鈴木大亮、酒井望、賀川真吾、細川勇、三島敬、大塚将之
  • Organizer: 第121回日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] Optimal regimens of neo-adjuvant therapy and prognostic factors for BR-A pancreatic cancer patients (2021)
  • Author(s): 小西孝宜、高野重紹、古川勝規、高屋敷吏、久保木知、鈴木大亮、酒井望、賀川真吾、細川勇、三島敬、大塚将之
  • Organizer: 第76回消化器外科学会総会
• [Presentation] 大腸癌肝転移におけるphosphorylated mTOR発現の予後予測因子としての意義 (2021)
  • Author(s): 小西孝宜、吉留博之、古川勝規、高屋敷 吏、久保木 知、高野重紹、鈴木大亮、酒井 望、細川 勇、三島 敬、西野仁恵、大塚将之
  • Organizer: 第19回日本消化器外科学会大会 JDDW2021
• [Presentation] 肝阻血再灌流障害の低温阻血による肝保護作用とHMGB1動態 (2021)
  • Author(s): 小西孝宜, 吉留博之, 古川勝規, 高屋敷 吏,久保木 知, 高野重紹, 鈴木大亮, 酒井 望, 賀川真吾, 細川勇, 三島敬, 大塚将之
  • Organizer: 第27回外科侵襲とサイトカイン研究会
• [Presentation] Histopathological growth patterns of colorectal liver metastases (2021)
  • Author(s): 小西孝宜, 吉留博之, 古川勝規, 高屋敷 吏,久保木 知, 高野重紹, 鈴木大亮, 酒井 望, 賀川真吾, 細川勇, 三島敬, 大塚将之
  • Organizer: 第30回 日本がん転移学会学術集会・総会
• [Presentation] How does liver recover and regenerate after hepatic ischemia reperfusion injury? ～Contribution of YAP and TAZ to liver repair～ (2021)
  • Author(s): 小西孝宜、吉富秀幸、古川勝規、高屋敷吏、久保木知、高野重紹、鈴木大亮、酒井望、賀川真吾、三島敬、中台英里、Alex B. Lentsch、大塚将之
  • Organizer: 第32回日本肝胆膵外科学会・学術集会
• [Presentation] 線維化を伴う肝臓の肝阻血再灌流障害後の肝再生修復機構 (2020)
  • Author(s): 小西孝宜、吉富秀幸、古川勝規、高屋敷吏、久保木知、高野重紹、鈴木大亮、酒井望、賀川真吾、三島敬、中台英里、Alex B. Lentsch、大塚将之
  • Organizer: 第120回日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] 線維化を伴う肝臓は急性肝障害後に肝再生・修復が促進される (2020)
  • Author(s): 小西孝宜、吉富秀幸、古川勝規、高屋敷吏、久保木知、高野重紹、鈴木大亮、酒井望、賀川真吾、三島敬、中台英里、Alex B. Lentsch、大塚将之
  • Organizer: 第56回日本肝臓学会総会
• [Presentation] Splenic enlargement induced by preoperative chemotherapy is a useful indicator for predicting liver regeneration after resection for colorectal liver metastases. (2020)
  • Author(s): Konishi Takanori, Yoshidome Hiroyuki, Shimizu Hiroaki, Yoshitomi Hideyuki, Furukawa Katsunori, Takayashiki Tsukasa, Kuboki Satoshi, Takano Shigetsugu, Miyazaki Masaru, Ohtsuka Masayuki.
  • Organizer: 14th World Congress of the International Hepato-Pancreato- Biliary Association
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 切除可能膵癌切除例における予後因子の検討 -術前化学療法はすべての症例に必要か？ (2020)
  • Author(s): 小西孝宜、吉富秀幸、古川勝規、高屋敷吏、久保木知、高野重紹、鈴木大亮、酒井望、賀川真吾、大塚将之
  • Organizer: 第75回日本消化器外科学会総会