| Project/Area Number |
20K17653
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 55020:Digestive surgery-related
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| Research Institution | Okayama University |
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Principal Investigator |
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
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| Keywords | RNA編集 / ネオアンチゲン / 大腸癌 / 直腸癌 / 化学放射線療法 / ADAR1 / オキサリプラチン / RNA editing / 免疫療法 |
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| Outline of Research at the Start |
癌治療において、「Cold tumor」を免疫原性の高い「Hot tumor」に変換することが、癌免疫療法の喫緊の課題である。
本研究では、「RNA編集」といわれるRNA転写後の塩基の修飾技術を用い、癌における新規の抗原（ネオアンチゲン）産生を誘導する。細胞傷害性T細胞の標的とすることで、Cold tumorをHot tumorへ変換し、免疫チェックポイント阻害剤の奏効率の向上を目指す。
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| Outline of Final Research Achievements |
Most cases of colorectal cancers (CRCs) are microsatellite stable (MSS), which frequently demonstrate lower response rates to immune checkpoint inhibitors (ICIs). In this study, RNA editing was induced artificially by chemoradiation therapy (CRT) to generate neoantigens in MSS CRCs. Although ADAR1 expression was low in MSS CRC, CRT including oxaliplatin (OX) treatment upregulated RNA editing levels by inducing ADAR1. Immunohistochemistry analyses showed the upregulation of ADAR1 in patients with CRC treated with CAPOX (capecitabine + OX) radiation therapy relative to ADAR1 expression in patients with CRC treated only by surgery (p < 0.001). Compared with other regimens, CRT with OX effectively induced RNA editing in MSS CRC cell lines (HT29 and Caco2, p < 0.001) via the induction of type 1 interferon-triggered ADAR1 expression. CRT with OX promoted the RNA editing of cyclin I, a neoantigen candidate.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
本研究は、CRTによるRNA編集を用いてエピジェネティックな多様性を制御する方法についての新しい証拠を提供するものである。本研究は、CRC患者、特に局所進行直腸癌における免疫療法のためのRNA編集の生物学的および臨床的意義を強調するものである。我々の知見は、OXを用いたCRTがICIに対する免疫反応性を促進する効果的な治療法であることを示唆している。特に、この技術は直腸癌患者におけるwatch and wait療法として有用であろう。
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