| Project/Area Number |
20K17657
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 55020:Digestive surgery-related
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2022-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2021)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2021: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
Fiscal Year 2020: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
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| Keywords | 血管新生 / 膵癌 / 血行性転移 / ADM / M2 / マクロファージ / MMP9 / IL12A / CD31 / M2マクロファージ / sprouting angiogenesis / vasculogenesis / 同種骨髄移植KPCマウス / VEGFR / 微小環境 / 転移臓器特異性 |
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| Outline of Research at the Start |
様々な癌種において、血行性転移で生じる肺転移と肝転移とでは生物学的悪性度が違うと報告されている。血行性転移には、血管新生が深く関わっており、膵癌でもsprouting angiogenesisと血管内皮前駆細胞由来のvasculogenesisが報告されている。しかし、血管新生のタイプごとの血行性転移や予後への影響はいまだ不明である。膵癌において、血管新生のheterogeneityに着目し、血行性転移の臓器特異性の機序や予後との関連を検討したものはなく、学術的にも独自性が高い。また、膵癌術後初発再発が肝転移か肺転移のいずれかで予後の差異を生じる分子生物学的な違いについて検討したものはなく、新規性の高い研究である。
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| Outline of Final Research Achievements |
The purpose of this study was to elucidate the mechanism of hematogenous metastasis, a major cause of death in pancreatic cancer. We initially planned to compare and investigate angiogenesis types, but when we observed mouse-derived pancreatic tumor tissues by IHC, we found that the distribution of CD31-positive cells was biased toward areas showing an acinar-to-ductal metaplasia (ADM)-like lesion. Immunostaining analysis using resected human pancreatic tumor tissues revealed higher microvessel density and significantly higher expression of CD68, CD163, and IL12A in ADM-like lesions. Furthermore, MMP9 expression was found consistent with M2 macrophages in the tumor, and endothelial cells attached to the supernatant of M2 macrophages promoted angiogenesis. These results suggest that angiogenesis may be promoted via MMP9 produced by M2 macrophages in ADM like lesions.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
膵癌の遠隔転移を制御する新規治療法の開発は膵癌患者の予後改善に直接的に寄与し、社会的要請度・貢献度・緊急性が高い。
本研究では、膵癌組織中のADM like lesionにおいて血管新生が促進しており、その要因として、IL12Aによって動員された骨髄由来マクロファージが腫瘍内で免疫抑制性機能を持つM2マクロファージへと変化し、マクロファージが産生するMMP9によって血管新生が促進している可能性が示された。
膵癌における主要な死因の一つである血行性転移のメカニズムにおける重要な知見であり、血管新生を標的とした膵癌患者の予後を改善する新規治療の開発に繋がると考えられる。
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