Development of a new treatment for pancreatic cancer by methionine depriviation
Project/Area Number |
20K17697
|
Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
|
Allocation Type | Multi-year Fund |
Review Section |
Basic Section 55020:Digestive surgery-related
|
Research Institution | Yokohama City University |
Principal Investigator |
三宅 謙太郎 横浜市立大学, 附属病院, 助教 (40856283)
|
Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
|
Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
|
Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2020: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
|
Keywords | メチオニン / 膵癌 / JAK2/STAT3 pathway / プロテオーム解析 / TRAIL-R2 |
Outline of Research at the Start |
多くのヒト腫瘍細胞は正常細胞に比して必須アミノ酸であるメチオニン依存性が高い。 メチオニン制限は腫瘍細胞のアポトーシス誘導、細胞周期の可逆的停止を引き起こす。 しかしその機序は完全には解明されていない。我々は既にin vitroでメチオニン制限が膵癌細胞のTNF-α関連アポトーシス誘導リガンド受容体(TRAIL-R2)発現量を増加させることを確認しており、本研究ではメチオニン制限と抗TRAIL-R2抗体の併用効果を検証し、新たな膵癌治療の開発、臨床応用への研究基盤を確立する。さらに、プロテオーム解析によってメチオニン制限が膵癌細胞にもたらす分子生物学的変化を解析し、新たな治療標的を模索する。
|
Outline of Annual Research Achievements |
メチオニン制限が膵癌細胞にもたらす生物学的変化を明らかにするために、プロテオーム解析、IPA解析を行い、メチオニン制限が膵癌増殖に関与するJAK2/STAT3経路に影響を及ぼしていることが確認できた。前年度に検証したPanc-1以外のその他の膵癌細胞株(Mia-Paca2、Capan-1)においてもWBやPCRでメチオニン制限によってSTAT3が減少していることが確認できた。また、JAK2/STAT3 pathwayに関与するNF-kBに関しても同様に3種の膵癌細胞株でメチオニン制限群の細胞でその発現量が減少していることをNF kappab p65 ELISA Kit(#ab176648, abcam) を用いて確認した。 また、vivoにおいてもメチオニン制限の抗腫瘍効果を検証すべく、ヌードマウスの皮下にMiaPaCa-2を移植し膵癌皮下腫瘍モデルを作成した。メチオニン制限の抗腫瘍効果を検証した。作成したMia-Paca2皮下腫瘍マウスを、通常食群とメチオニン制限群の2群に分け、皮下腫瘍の大きさ、体重を4週間にわたって計測した。メチオニン制限食はResearch Diet, Inc (#A11051301B)から購入したものを使用した。メチオニン制限群は通常食群と比較して有意に腫瘍の縮小を認めた。実験期間中、両群間の平均体重に差は認めなかった。また、両群間の切除検体を免疫組織学的染色でSTAT3発現に関して抗STAT3抗体 (#ab68153, Abcam)を用いて染色し、比較検討したところ、メチオニン制限食群では有意にSTAT3は発現の減少を認めた。
|
Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
動物実験においても同様にメチオニン制限が抗腫瘍効果を示すことが検証できた。
|
Strategy for Future Research Activity |
プロテオーム解析のValidationで不足している部分を補いつつ、学会発表や論文化を目指していく。
|
Report
(3 results)
Research Products
(1 results)
-
[Journal Article] Oral recombinant methioninase increases TRAIL receptor-2 expression to regress pancreatic cancer in combination with agonist tigatuzumab in an orthotopic mouse model2020
Author(s)
Yamamoto J, Miyake K, Han Q, Tan Y, Inubushi S, Sugisawa N, Higuchi T, Tashiro Y, Nishino H, Homma Y, Matsuyama R, Chawla SP, Bouvet M, Singh SR, Endo I, Hoffman RM
-
Journal Title
Cancer Lett .
Volume: 492
Pages: 174-184
DOI
Related Report
Peer Reviewed