神経線維腫症2型(NF2)における遺伝子診断法の確立

• Project/Area Number: 20K17954
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 56010:Neurosurgery-related
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 寺西 裕 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (50844635)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2022-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2022: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2020: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
• Keywords: 神経線維腫症2型 / Neurofibromatosis type 2 / NF2遺伝子 / 神経鞘腫 / 体細胞モザイク / Long read sequence / 生殖細胞変異 / Schwanomatosis / 遺伝子診断 / Whole genome sequence / 神経線線維腫症２型

Outline of Research at the Start

神経線維腫症2型(NF2)はNF2 germline mutationにより脳腫瘍が多発し、根治治療法が無い遺伝性疾患である。実臨床ではNF2と臨床診断されるが、NF2 germline mutationが検出されない患者が5割存在することが知られている。現在の診断基準は臨床診断であり、遺伝子診断は確立されていない。我々は本邦初のNF2の遺伝子解析研究を行い、mutationが検出されないNF2症例の多くはNF2低頻度体細胞モザイクであること、またその臨床的特徴を明らかにした。本研究の目的はNF2患者のNF2遺伝子変異を正確に検出する方法を明らかにし、NF2の遺伝子診断法を確立することである。

Outline of Annual Research Achievements

神経線維腫症2型(Neurofibromatosis type 2:NF2)はNF2 germline mutationにより脳腫瘍が多発し、根治治療法が無い遺伝性疾患である。実臨床ではNF2と臨床 診断されるが、NF2 germline mutationが検出されない患者が5割存在することが知られている。現在の診断基準は臨床診断であり、遺伝子診断は確立されていな い。本研究の目的はNF2患者におけるNF2遺伝子変異を正確に検出する方法を明らかにし、NF2の遺伝子診断法を確立することである。
Discovery study: Intron variantの検出:施行期間: 2020年4月~2021月9月
対象:これまでの解析でNF2と診断されるにも関わらずNF2 germline mutationが検出されず、かつ体細胞モザイクでもない患者の末梢血DNA計10検体を当初予定していた。しかし疾患責任遺伝子及びvariantだけでなく、修飾因子の存在も示唆される報告があったため、対象をNF2患者72例とした。 またシークエンスに関しては当初whole genome sequenceを行う予定であったが、intron variantやnon-coding lesionを対象としたsequenceが必要であること、また過去の報告ではNF2遺伝子及びschwannomatosisに関わるLZTR1, SMARCB1遺伝子以外に疾患発生に関わる遺伝子は発見されていないことから、この3遺伝子の全ゲノム領域に対するPac Bio sequel/sequel2を用いたlong read sequenceを行う方針となった。現在24検体分までのシークエンスが終了、残りの４８検体はprobe captureを行なっている段階である。

Research Products

• [Journal Article] Targeted deep sequencing of DNA from multiple tissue types improves the diagnostic rate and reveals a highly diverse phenotype of mosaic neurofibromatosis type 2. (2020)
  • Author(s): Teranishi Y.、Miyawaki S.、Hongo H.、Dofuku S.、Okano A.、Takayanagi S.、Ota T.、Yoshimura J.、Qu W.、Mitsui J.、Nakatomi H.、Morishita S.、Tsuji S.、Saito N.
  • Journal Title: J Med Genet Volume: なし Issue: 10 Pages: 701-711
  • DOI: 10.1136/jmedgenet-2020-106973
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 神経線維腫症2型(NF2)の遺伝子解析によって明らかになった正常組織NF2変異率と腫瘍動態の関係性 (2021)
  • Author(s): 寺西裕、宮脇哲、石神大一郎、小原健太、本郷博貴、堂福翔吾、高柳俊作、中冨浩文、齊藤延人
  • Organizer: 遺伝子性腫瘍学会
• [Presentation] 長期フォロー及び遺伝子解析データに基づいた神経線維腫症２型(NF2)関連聴神経腫瘍の機能予後と予後予測モデルの構築 (2021)
  • Author(s): 寺西裕、宮脇哲、小原健太、酒井優、石神大一郎、本郷博貴、高柳俊作、中冨浩文、斉藤延人
  • Organizer: 脳神経学会総会
• [Presentation] 神経線維腫症2型における初発症状とNF2遺伝子変異型との関連解析 (2021)
  • Author(s): 寺西裕、宮脇哲、小原健太、酒井優、石神大一郎、本郷博貴、高柳俊作、中冨浩文、齊藤延人
  • Organizer: 聴神経腫瘍研究会
• [Presentation] 神経線維腫症2型（NF2）の遺伝子解析研究 ―モザイクNF2の遺伝的・臨床的特徴の解析－ (2021)
  • Author(s): 寺西裕、宮脇哲、石神大一郎、小原健太、本郷博貴、堂福翔吾、高柳俊作、中冨浩文、齊藤延人
  • Organizer: 日本頭蓋底外科学会
  • Invited
• [Presentation] 遺伝子解析データに基づいた神経線維腫症２型(NF2)関連聴神経腫瘍の長期機能予後と予後予測モデルの構築 (2021)
  • Author(s): 寺西裕、宮脇哲、小原健太、酒井優、石神大一郎、本郷博貴、高柳俊作、中冨浩文、斉藤延人
  • Organizer: 日本脳腫瘍の外科学会
• [Presentation] 神経線維腫症2型（NF2）の遺伝子解析研究 ―モザイクNF2の遺伝的・臨床的特徴の解析－ (2021)
  • Author(s): 寺西裕、宮脇哲、小原健太、酒井優、石神大一郎、本郷博貴、高柳俊作、中冨浩文、斉藤延人
  • Organizer: 日本分子脳神経外科学会
• [Presentation] Characteristics of Mosaic Neurofibromatosis type 2 Revealed by Deep Sequence for Multiple Tissue DNA (2020)
  • Author(s): Yu Teranishi, Satoru Miyawaki, Hiroki Hongo, Shogo Dofuku, Atsushi Okano, Shunsaku Takayanagi, Takahiro Ota, Jun Yoshimura, Wei Qu, Jun Mitsui, Hirofumi Nakatomi, Shinichi Morishita, Shoji Tsuji, Nobuhito Saito
  • Organizer: 2020 Europiean NF Meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 網羅的遺伝子解析によって明らかになった神経線維腫症2型(NF2)の多様な臨床的・遺伝的背景 (2020)
  • Author(s): 寺西裕、宮脇哲、小原健太、本郷博貴、堂福翔吾、高柳俊作、中冨浩文、齊藤延人
  • Organizer: 遺伝子性腫瘍学会
• [Presentation] 神経線維腫症2型(NF2)の遺伝子解析によって明らかになった多様な臨床的・遺伝的背景 (2020)
  • Author(s): 寺西裕、宮脇哲、石神大一郎、小原健太、本郷博貴、堂福翔吾、高柳俊作、中冨浩文、齊藤延人
  • Organizer: 脳神経学会総会
• [Presentation] 複数組織DNAに対するtarget deep sequenceによって明らかになった神経線維腫症2型(NF2)の多様な臨床的・遺伝的背景 (2020)
  • Author(s): 寺西裕、宮脇哲、石神大一郎、小原健太、本郷博貴、堂福翔吾、高柳俊作、中冨浩文、齊藤延人
  • Organizer: 聴神経腫瘍研究会
• [Presentation] 神経線維腫症2型(NF2)の遺伝子解析によって明らかになった多様な臨床的・遺伝的背景 (2020)
  • Author(s): 寺西裕、宮脇哲、石神大一郎、小原健太、本郷博貴、堂福翔吾、高柳俊作、中冨浩文、齊藤延人
  • Organizer: 脳腫瘍の外科学会