軟部肉腫に対する患者由来腫瘍同所移植マウスモデルを用いた個別化医療の開発

• Project/Area Number: 20K17991
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 56020:Orthopedics-related
• Research Institution: Kanazawa University
• Principal Investigator: 五十嵐 健太郎 金沢大学, 医薬保健学総合研究科, 特任助教 (80622860)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2023: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2022: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2021: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2020: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
• Keywords: 患者由来組織同所性異種移植 / 軟部肉腫 / 個別化医療 / 薬剤感受性試験 / 患者由来腫瘍同所移植モデル

Outline of Research at the Start

本研究においては40年前に開発された抗がん剤による標準治療以外は新規薬剤による治療法が稀少がんであるがゆえに定まっていない軟部肉腫において，患者臨床をより反映してた動物モデルである患者由来腫瘍同所移植モデルを用い，各種薬剤の感受性試験を行うことで実臨床との相関を証明し，軟部肉腫における個別化医療の開発を目指す．

Outline of Annual Research Achievements

軟部肉腫は発生頻度が低く，100 種類以上の病理組織分類が存在しており，それぞれ全く異なる性質(発生部位，進展形式，転移様式，化学療法や放射線治療への反応)を持ついわゆる希少がんの集合である．このため，大規模臨床試験による標準治療の確立には時間を要し，いまだ1970年代に開発された薬剤が第一選択薬となっており，近年上市された薬剤の有用性についてはいまだ明らかとなっていないものが多い．
本研究では我々が新たに開発した「より臨床を反映した動物モデル」である患者由来組織同所性異種移植( Patient derived orthotopic xenograft： PDOX)モデルマウスを軟部肉腫に応用し，現在臨床において使用可能な薬剤を用い薬剤感受性試験を行うことで「PDOX モデルにおける薬剤感受性」を明らかとし，その結果と「臨床患者における治療効果」の相関につき検討を行い，軟部肉腫おける個別化医療の開発を目指している．
昨年度は同意が得られた12名の軟部肉腫患者の手術に際し得られた検体を用いPDOXモデル作成を試みた．12例中7例でPDOXモデルを樹立し，薬剤感受性試験を施行した．標準治療として初回治療に用いたドキソルビシンに関してはPDOXによる薬剤感受性試験でも効果を認めなかった5例については実臨床においてもPDであり，相関を認めた．PDOXで効果のあった2例についてはSDとPRが1例であった．PDOX腫瘍を用い樹立した細胞株はこれまでに5株となっておりドキソルビシン抵抗性の株に対し，薬剤耐性因子発現の有無につき研究を予定している．

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

今年度10例のPDOX作成を目標としていたが12例で作成を施行し，7例で樹立できた．薬剤感受性試験も全7例で施行した．また，細胞株の樹立に関しても計5例となっており，比較的順調に進んでいる．

Strategy for Future Research Activity

今年度も10例のPDOX作成を目標とし，樹立できたものに対し薬剤感受性試験を行う．また樹立したPDOX腫瘍に関してはこれまでの我々の報告同様に全例を凍結して保存しており，組織学的検討や追加の薬剤感受性試験が必要な場合いつでもPDOXモデルを再作成できるように準備しているが，これら凍結した腫瘍から再度PDOXモデルが作成できるかについてこれまでに凍結した9例につき検討を行う．

Research Products

• [Presentation] Patterns of sensitivity to a panel of drugs are highly individualized for undifferentiated/unclassified soft tissue sarcoma (USTS) in patient-derived orthotopic xenograft (PDOX) nude-mouse models (2022)
  • Author(s): Igarashi K 1 , Yamamoto N 1 , Hayashi K 1 , Takeuchi A 1 , Miwa S 1 , Higuchi T 1 , Taniguchi Y 1 , Morinaga S 1 , Asano Y 1 , Hoffman R 2 , Tsuchiya H 1 1 Orthopaedic surgery, Kanazawa University, Kanazawa Ishikawa, Japan 2 Department of Surgery, University of California San Diego, San Diego California, USA
  • Organizer: International society of limb salvage
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Tumor-targeting Salmonella typhimurium A1-R is an effective general therapeutic for undifferentiated/unclassified soft tissue sarcoma (USTS) patient-derived orthotopic xenograft(PDOX) nude-mouse model (2022)
  • Author(s): Igarashi K 1 , Yamamoto N 1 , Hayashi K 1 , Takeuchi A 1 , Miwa S 1 , Higuchi T 1 , Taniguchi Y 1 , Morinaga S 1 , Asano Y 1 , Hoffman R 2 , Tsuchiya H 1 1 Orthopaedic surgery, Kanazawa University, Kanazawa Ishikawa, Japan 2 Department of Surgery, University of California San Diego, San Diego California, USA
  • Organizer: International society of limb salvage
  • Int'l Joint Research