進行性骨化性線維異形成症の新規治療標的分子探索と治療薬開発

• Project/Area Number: 20K18004
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 56020:Orthopedics-related
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 曽我 美南 熊本大学, 発生医学研究所, 助教 (80768002)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2020: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
• Keywords: 進行性骨化性線維異形成症 / 疾患由来iPS細胞 / 骨化・軟骨化 / 疾患モデル / 異所性骨化 / iPS細胞

Outline of Research at the Start

本研究では、申請者が見出した新規標的候補分子であるgene Xに着目し、FOPの詳細な発症メカニズム解明、そして標的分子をターゲットとしたFOPの新薬開発を行う。①gene XがFOPの治療標的分子となりうるかを明らかにするために、gene Xの発現がFOPの異所性骨化へ影響を与えるかどうかを調べる。② 候補物質のin vivo での効果について明らかにするため、FOP iPS細胞を用いたin vivo疾患モデルを作製し、異所性骨化阻害効果を検討する。③ gene Xが異所性骨化に影響を与えるメカニズムを解明するために、RNA-seq等を用いて網羅的解析を行う。

Outline of Annual Research Achievements

本研究は、進行性骨化性線維異形成症（Fibrodysplasia Ossificans Progressiva, FOP）の新たな病態メカニズムを解明すること、そしてそれをターゲットとした新規治療標的分子の探索、標的分子をターゲットとした新薬開発を研究目的とする。FOPは軟部組織や筋肉に進行性の軟骨内骨化を生じる稀な先天性疾患で、BMPのキナーゼ型受容体であるALK2の変異（R206H変異など）に起因する希少難治性疾患である。根本的な治療法は確立されておらず対処療法のみであり、また現在治療薬候補として期待されているmTOR阻害剤は強力な免疫抑制剤であるため、間質性肺疾患や感染症といった重大な副作用を生じることが問題となる。したがって新しい治療薬の開発はFOP の優先すべき課題である。
本年度は我々が新規に見出したFOP患者の線維芽細胞で発現が高い「gene X」についてさらなる解析を行うために、強制発現解析の準備を行った。