Expression of hyaluronan-degrading enzymes in osteoarthritic synovium is involved in the hyaluronan degradation in synovial fluids

• Project/Area Number: 20K18075
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 56020:Orthopedics-related
• Research Institution: Juntendo University
• Principal Investigator: Shiozawa Jun 順天堂大学, 医学部, 非常勤助教 (30868857)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2022: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2020: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
• Keywords: 変形性膝関節症 / 細胞外マトリックス代謝 / ヒアルロン酸-アグリカンネットワーク分解 / HYBID / TMEM2 / ADAMTS / HYBID（KIAA1199/CEMIP） / ヒアルロン酸代謝 / ヒアルロン酸-アグリカンネットワーク / 細胞外マトリックス分解 / ヒアルロン酸分解 / ヒアルロン酸

Outline of Research at the Start

変形性膝関節症(膝OA)において、関節液中ヒアルロン酸（HA）低分子化率上昇が膝OA進展リスクとして注目されており、HA分解には近年見出されたHA分解酵素HYBIDと類似分子のTMEM2が重要な役割を果たすと推定されている。本研究では、HYBIDとTMEM2の膝OA滑膜組織での発現と調節因子を検討するとともに、関節液中HA低分子化への関与を明らかにし、これらHA分解酵素による膝OA関節液中HA代謝機構解明を目指す。

Outline of Final Research Achievements

Osteoarthritis (OA) of the knee, the most common joint disease, is considered to be a slowly progressive degenerative condition caused by mechanical stress. Although hyaluronic acid (HA)-aggrecan network degradation in articular cartilage and hyaluronan degradation in joint fluid play important roles in the onset and progression of OA articular cartilage destruction, the detailed molecular mechanisms remain unclear. In this study, we demonstrate that recently discovered novel hyaluronan-degrading enzymes (HYBID and TMEM2) and the aggrecan-degrading enzyme（ADAMTS）play essential roles in OA articular cartilage destruction.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究では、膝OA滑膜組織や関節軟骨組織で過剰産生されたHYBIDとADAMTS4が、関節軟骨中HA－アグリカンネットワークや関節液中HA分解に寄与し、OA関節軟骨破壊に必須であることを証明した。これらの研究成果は、HYBIDの活性阻害剤開発や、アグリカン分解酵素のADAMTS4に対するヒト型抗体の臨床応用により、OA進展抑制に繋がる可能性を示唆しており、膝OAに対する新規治療法開発に繋がることが期待される。

Research Products

• [Journal Article] Expression and regulation of recently discovered hyaluronidases, HYBID and TMEM2, in chondrocytes from knee osteoarthritic cartilage (2022)
  • Author(s): Shiozawa Jun、de Vega Susana、Yoshinaga Chiho、Ji Xang、Negishi Yoshifumi、Momoeda Masahiro、Nakamura Tomomi、Yoshida Hiroyuki、Kaneko Haruka、Ishijima Muneaki、Okada Yasunori
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 12 Issue: 1 Pages: 17242-17242
  • DOI: 10.1038/s41598-022-22230-z
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 特集 変形性関節症の病態･治療の最新知見 Ⅰ.総論 変形性関節症における軟骨細胞外マトリックス分解の分子病態 (2021)
  • Author(s): 塩澤淳、石島旨章、岡田保典
  • Journal Title: Pharma Medica Volume: 39 Issue: 6 Pages: 19-23
  • DOI: 10.34449/J0001.39.06_0019-0023
  • ISSN: 0289-5803
  • Year and Date: 2021-06-20
• [Journal Article] 特集 早期変形性膝関節症の診断と治療 早期変形性膝関節症の関節軟骨破壊におけるヒアルロン酸分解酵素HYBID(CEMIP/KIAA1199)の意義 (2021)
  • Author(s): 塩澤淳、石島旨章、岡田保典
  • Journal Title: 整形･災害外科 Volume: 64 Issue: 3 Pages: 253-261
  • DOI: 10.18888/se.0000001645
  • ISSN: 0387-4095
  • Year and Date: 2021-03-01
• [Journal Article] Synergistic upregulation of ADAMTS4 (aggrecanase-1) by cytokines and its suppression in knee osteoarthritic synovial fibroblasts (2021)
  • Author(s): Cilek Mehmet Zeynel、de Vega Susana、Shiozawa Jun、Yoshinaga Chiho、Miyamae Yuka、Chijiiwa Miyuki、Mochizuki Satsuki、Ito Masatoshi、Kaneko Haruka、Kaneko Kazuo、Ishijima Muneaki、Okada Yasunori
  • Journal Title: Laboratory Investigation Volume: 102 Issue: 1 Pages: 102-111
  • DOI: 10.1038/s41374-021-00685-4
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Vocabulary HYBID(KIAA1199/CEMIP) (2020)
  • Author(s): 塩澤淳, 岡田保典
  • Journal Title: 整形外科 Volume: 71 Issue: 4 Pages: 354-354
  • DOI: 10.15106/j_seikei71_354
  • ISSN: 0030-5901, 2432-9444
  • Year and Date: 2020-04-01
• [Journal Article] Implication of HYBID (Hyaluronan-Binding Protein Involved in Hyaluronan Depolymerization) in Hyaluronan Degradation by Synovial Fibroblasts in Patients with Knee Osteoarthritis. (2020)
  • Author(s): Shiozawa J, de Vega S, Cilek MZ, Yoshinaga C, Nakamura T, Kasamatsu S, Yoshida H, Kaneko H, Ishijima M, Kaneko K, Okada Y.
  • Journal Title: American Journal of Pathology Volume: 190 Issue: 5 Pages: 1046-1058
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2020.01.003
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Synovitis of osteoarthritis of the knee is associated with bone marrow abnormality in elderlies -The Bunkyo Health Study (2023)
  • Author(s): Jun Shiozawa, Haruka Kaneko, Lizu Liu, Adili Arepati, Takako Aoki, Jun Tomura, Suguru Wakana, Keiji Kobayashi, Shinnosuke Hada, Youngji Kim, Yuichiro Machiyama, Takuya Yamamura, Mitsuaki Kubota, Muneaki Ishijima
  • Organizer: OARSI2023
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Expression and regulation of recently discovered hyaluronidases, HYBID and TMEM2 in chondrocytes from knee Osteoarthritic cartilage (2023)
  • Author(s): Jun Shiozawa, Susana de Vega, Chiho Yoshinaga, Xang Ji, Yoshifumi Negishi, Masahiro Momoeda, Tomomi Nakamura, Hiroyuki Yoshida, Haruka Kaneko, Muneaki Ishijima, Yasunori Okada
  • Organizer: OARSI2023
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Expression, hyaluronan (HA)-degrading activity and regulation of HYBID and TMEM2 in human knee osteoarthritic chondrocytes (2023)
  • Author(s): Jun Shiozawa, Susana de Vega, Chiho Yoshinaga, Xang Ji, Yoshifumi Negishi, Masahiro Momoeda, Tomomi Nakamura, Hiroyuki Yoshida, Haruka Kaneko, Muneaki Ishijima, Yasunori Okada
  • Organizer: 第35回日本軟骨代謝学会
• [Presentation] 滑膜炎は中高年の早期変形性膝関節症の進行リスク因子である-OAIデータの縦断解析 (2022)
  • Author(s): 塩澤淳、金子晴香、吉田圭一、小林慶司、東村潤、若菜傑、待山祐一郎、山村拓也、齋田良知、久保田光昭、石島旨章
  • Organizer: 第14回日本関節鏡・膝・スポーツ整形外科学会
• [Presentation] IL-6-mediated overexpression of HYBID (hyaluronan-binding protein involved in hyaluronan depolymerization) in osteoarthritic synovium is implicated for hyaluronan degradation in synovial fluids in patients with knee osteoarthri (2022)
  • Author(s): Jun Shiozawa, Susana de Vega, Mehmet Z. Cilek, Chiho Yoshinaga, Tomomi Nakamura, Shinya Kasamatsu, Hiroyuki Yoshida, Haruka Kaneko, Kazuo Kaneko, Muneaki Ishijima, Yasunori Okada
  • Organizer: OARSI2022
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 新規ヒアルロニダーゼHYBID（CEMIP/KIAA1199）と近縁遺伝子TMEM2（CEMIP-2）の発現調節機構とOA関節軟骨破壊での役割 (2022)
  • Author(s): 塩澤淳、金子晴香、石島旨章、岡田保典
  • Organizer: 第12回 Orthopaedic Research Club
  • Invited
• [Presentation] 関節軟骨破壊に関わる新規ヒアルロン酸分解酵素（HYBIDとTMEM2）の変形性関節症（OA）関節軟骨での発現調節機構 (2022)
  • Author(s): 塩澤 淳、デベガ スサーナ、良永 知穂、根岸 義文、百枝 雅裕、中村 智美、吉田 浩之、金子 晴香、石島 旨章1、岡田 保典
  • Organizer: 第37回日本整形外科学会基礎学術集会
• [Presentation] HYBIDとTMEM2の変形性膝関節症関節軟骨におけるヒアルロン酸分解活性解析と発現調節因子の検討 (2021)
  • Author(s): 塩澤淳、Susana de Vega、良永知穂、中村智美、吉田浩之、金子晴香、石島旨章、岡田保典
  • Organizer: 第53回日本結合組織学会学術集会
• [Presentation] 新規ヒアルロニダーゼHYBID及びTMEM2の膝OA関節軟骨組織における機能解析 (2021)
  • Author(s): 塩澤淳、Susana de Vega、良永知穂、中村智美、吉田浩之、金子晴香、金子和夫、石島旨章、岡田保典
  • Organizer: 第13回日本関節鏡・膝・スポーツ整形外科学会
• [Presentation] 変形性膝関節症滑膜組織でのIL-6を介したHYBID過剰発現は関節液中ヒアルロン酸低分子化に関わる (2020)
  • Author(s): 塩澤淳, Susana de Vega, Mehmet Z. Cilek, 良永知穂, 中村智美, 笠松慎也, 吉田浩之, 石島旨章, 金子晴香, 金子和夫, 岡田保典
  • Organizer: 第12回日本関節鏡・膝・スポーツ整形外科学会
• [Presentation] 変形性膝関節症滑膜組織でのHYBID過剰発現は関節液中ヒアルロン酸 (HA) 分解に関わる (2020)
  • Author(s): 塩澤淳, Susana de Vega, Mehmet Z. Cilek, 良永知穂, 中村智美, 笠松慎也, 吉田浩之, 石島旨章, 金子晴香, 金子和夫, 岡田保典
  • Organizer: 第109回日本病理学会総会
• [Presentation] 変形性膝関節症（膝OA）の関節軟骨組織におけるヒアルロン酸分解酵素（HYBIDとTMEM2）の発現と発現調節機構 (2020)
  • Author(s): 塩澤 淳, de Vega Susana, 中村 智美, 吉田 浩之, 金子 晴香, 石島 旨章, 金子 和夫1, 岡田 保典
  • Organizer: 第35回日本整形外科学会基礎学術集会