腎癌免疫療法時代の新たな治療戦略構築を目的としたDDX41の機能解明
| Project/Area Number |
20K18143
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 56030:Urology-related
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| Research Institution | Hiroshima University |
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Principal Investigator |
稗田 圭介 広島大学, 病院(医), 講師 (60625630)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2023: ¥390,000 (Direct Cost: ¥300,000、Indirect Cost: ¥90,000)
Fiscal Year 2022: ¥390,000 (Direct Cost: ¥300,000、Indirect Cost: ¥90,000)
Fiscal Year 2021: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | 腎細胞癌 / DDX41 / ケモカイン / 腎細胞がん / 淡明細胞型腎細胞癌 / ＤＤＸ41 / 抗PD-1抗体 / STNG経路 |
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| Outline of Research at the Start |
本研究の目的は、腎細胞癌におけるDDX41の発現亢進の、(1)抗PD-1抗体の効果予測因子としての有用性(2) STING経路の賦活化を介した悪性度との関連について検証する事である。そのために、ヒト臨床検体（腎摘または生検標本）を用いた解析、ヒト腎細胞癌細胞株を用いたDDX41発現株作製実験、それを用いた分子標的薬・I-O drugに対する感受性検証実験などを行う。
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| Outline of Annual Research Achievements |
最終年度はVHL変異を有するまたは有さない（野生型VHLを有する）ヒト腎細胞癌細胞株を用いて、DDX41過剰発現株におけるケモカインの発現を調査した。VHL機能欠失型変異を有する786ーO細胞株においてDDX41を発現させると、CXCL1、2、３の発現が上昇した。一方で、野生型VHLを有するCaki-1細胞株を用いDDX41を発現させても、CXCL１、２、３の発現は上昇しなかった。
次に、野生型VHLを有するCaki-1でもVHLを欠失させると786-Oと同じ現象がおこるかを確認するため、siVHLを2種類購入した。それらをDDX発現Caki-1細胞株にそれぞれ導入した結果、いずれのsiVHLを導入した場合でもCXCL１、２、３すべてmRNAレベルで有意に発現が上昇した。
さらに、このDDX41発現Caki-1細胞株を用いて、今度はsiVHLを導入すると同時にsiDDX41も2種類導入し、過剰発現していたDDX41を抑制し、CXCLファミリーの挙動を観察した。その結果、siVHLを導入してもsiDDX41によりDDX41の発現が抑制されるとＣＸＣＬ１，２，３全て発現の上昇は認められなかった。
これまでの結果をまとめると、腫瘍壊死を有する淡明細胞型腎細胞癌では、DDX41の発現がタンパクレベル、mRNAレベルでも有意に上昇しており、生命予後増悪に寄与する独立した予測因子となる。淡明細胞型腎細胞癌の多くはVHL欠失を特徴とするが、DDX41の発現は、VHL変異を有する腎細胞癌の場合においてのみ腫瘍細胞増殖に寄与し、ケモカインCXCLファミリーの発現を上昇させることが判明した。
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Report
(4 results)
Research Products
(3 results)
