腎癌免疫療法時代の新たな治療戦略構築を目的としたDDX41の機能解明
Project/Area Number |
20K18143
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Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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Allocation Type | Multi-year Fund |
Review Section |
Basic Section 56030:Urology-related
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Research Institution | Hiroshima University |
Principal Investigator |
稗田 圭介 広島大学, 病院(医), 講師 (60625630)
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Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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Budget Amount *help |
¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2023: ¥390,000 (Direct Cost: ¥300,000、Indirect Cost: ¥90,000)
Fiscal Year 2022: ¥390,000 (Direct Cost: ¥300,000、Indirect Cost: ¥90,000)
Fiscal Year 2021: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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Keywords | 腎細胞がん / 淡明細胞型腎細胞癌 / DDX41 / 腎細胞癌 / DDX41 / 抗PD-1抗体 / STNG経路 |
Outline of Research at the Start |
本研究の目的は、腎細胞癌におけるDDX41の発現亢進の、(1)抗PD-1抗体の効果予測因子としての有用性(2) STING経路の賦活化を介した悪性度との関連について検証する事である。そのために、ヒト臨床検体(腎摘または生検標本)を用いた解析、ヒト腎細胞癌細胞株を用いたDDX41発現株作製実験、それを用いた分子標的薬・I-O drugに対する感受性検証実験などを行う。
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Outline of Annual Research Achievements |
淡明細胞型腎細胞癌(ccRCC)における腫瘍壊死の存在は独立した予後増悪因子とする報告が過去になされたが、その背景となる分子機構は未だ不明である。The DEAD-box helicase 41(DDX41)は、外来由来や自己の壊死細胞由来のdsDNAに対するDNAセンサーの一つであり、その発現は自然免疫に関わるSTING経路を賦活化する。悪性腫瘍においてSTING経路の賦活化は癌抑制的に機能するが、DDX41の発現は固形腫瘍において腫瘍促進的に働くとの報告もあり一定の見解を得ない。我々は、ccRCCにおける腫瘍壊死がDDX41の発現を介して予後増悪に繋がるのではないかとの仮説を立て、TCGAデータセットおよび自験例の解析を行った。その結果、我々の検討においても腫瘍壊死の存在は独立した生命予後増悪因子であり、また壊死のない症例と比較してDDX41の発現レベルが有意に高かった。加えてDDX41の高発現自体が生命予後の増悪因子であった。次に2種類のccRCC細胞株(VHL野生型または欠失)を用いて、pCDHウイルスベクターによるDDX41過剰発現株の作成およびsiRNAによるDDX41の一過性欠失株の作成を行い、解析した。その結果、VHL欠失細胞でのみDDX41過剰発現下において細胞増殖能の亢進を確認した。CcRCCはVHLの機能欠失を主な特徴とする。我々は、VHL機能欠失下でのみ、DDX41の高発現がケモカインCXCL1, CXCL2, CXCL3の発現を惹起しすることで腎細胞がんにおける炎症の上昇を引き起こす事を明らかにした。以上からDDX41の発現はVHL変異と強調してはじめて下流の炎症関連因子の脱制御を引き起こすと考えられた。
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の予定通りDDX41の機能解析を行うことができた。
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Strategy for Future Research Activity |
今後は、DDX41ーSTING経路と発癌の関連性について検証していく。
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Report
(3 results)
Research Products
(3 results)