Effects of COMT activity and salt-sensitive hypertension on preeclampsia
| Project/Area Number |
20K18175
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 56040:Obstetrics and gynecology-related
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
佐藤 杏奈 順天堂大学, 医学部, 非常勤助教 (20869630)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2022: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | 妊娠高血圧症候群 / 妊娠高血圧腎症 / COMT / マグネシウム欠乏 / 2-methyoxyestradiol / NaCl共輸送体 / 塩分感受性高血圧 / ２ME |
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| Outline of Research at the Start |
塩分感受性, Mg欠乏とCOMT不全/COMT遺伝素因に注目し、詳細な分子機構が不明であった妊娠合併症、代謝高血圧疾患の病態におけるそれらの相互作用を解明する。COMT不全の病態的意義を2-ME欠乏の観点から検討してきたが、本研究の完遂によりCOMT遺伝素因とMg欠乏/塩分摂取という環境因子との相互作用が明らかとなり、COMT遺伝素因をもとに科学的根拠に基づいた食事栄養指導、生活指導が可能になり、妊娠合併症予防が可能になることで母体・胎児・新生児の生命予後の改善や将来的なメタボリックシンドロームの発症予防につながる可能性がある。また、PE既往のある女性に対する介入の可能性も示すことができる。
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| Outline of Annual Research Achievements |
妊娠高血圧腎症（PE）既往は閉経後塩分感受性高血圧（SSH）、PE母体児における代謝高血圧疾患リスクとの関連が示唆され、遺伝素因を背景とした共通の分子機構を有する可能性がある。2-methoxyestradiol(2-ME)はマグネシウム（Mg）依存性酵素であるcatechol-o-methyltransferase (COMT)により産生されるエストロゲン終末代謝産物であり、2-ME欠乏はPE惹起と関連する。本研究ではMg欠乏がCOMT活性に及ぼす影響、2-ME欠乏とSSH発症の相関を遺伝的COMT活性の異なる2系統のマウスを用いて解析した。雄マウスではMg欠乏は遺伝的COMT低活性を有するDBA/2Jマウスでのみ高塩分負荷で有意なCOMT活性低下とSSHを発症した。遺伝的強活性を有するC57BL/6JマウスでもCOMT阻害剤によりSSHが惹起された。両SSH群では腎臓のNaCl供輸送体経路が活性化しており、2-ME投与は本経路の抑制と降圧効果を示した。雌DBA/2Jマウスにおいては卵巣摘出マウスのみMg欠乏環境下で有意なＣＯＭＴ活性低下とSSHが発症した。以上より、Mg欠乏は遺伝的COMT低活性との相互作用により、2-ME欠乏を惹起し、SSH発症に寄与する事が示唆された。雌DBA/2Jマウスの結果は、閉経後女性でのSSH発症リスク上昇を示唆した。また、2-ME欠乏は閉経後SSH、PEに共通する分子機構である可能性が高い。本研究において、遺伝的なCOMT活性低下とMg欠乏がさらなるCOMT不全と2-ME欠乏を惹起し、SSHを誘導する事が明らかとなり、COMT活性を鑑みたMg欠乏是正の必要性が示唆された。雌マウスに正常Mg、低Mg食を与えて血漿Mg値が変化した後に妊娠させたモデルでは、DBA/2Jマウスでも妊娠中の血圧にMg依存性の変化は認めなかった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
新型コロナ感染症により、胎盤の採取に時間を要しているため。
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| Strategy for Future Research Activity |
実際にヒト胎盤を用いて、正常妊娠胎盤と妊娠高血圧腎症胎盤におけるCOMT活性を測定し、比較検討する。
現在までの研究成果から、COMTの代謝産物である2-ME濃度が感度以下で測定できない点が今後の課題であった。
このため、プロトコルの改良を検討する必要があり、本研究の根元的な目的であるCOMT活性評価を母体の遺伝子多型解析から評価検証する必要があり、本備品を用いてシーケンスデータの解析を実施する。
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Report
(3 results)
Research Products
(6 results)
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[Presentation] 妊娠高血圧症候群における帝王切開術後抗凝固療法の血腫形成に関する後方視的検討2021
Author(s)
田中 元基, 植木 典和, 竹田 純, 畠中 美穂, 秋葉 純也, 正岡 駿, 安東 瞳, 佐藤 杏奈,精 きぐな, 山本 祐華, 板倉 敦夫
Organizer
妊娠高血圧学会
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