| Project/Area Number |
20K18175
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 56040:Obstetrics and gynecology-related
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
佐藤 杏奈 順天堂大学, 医学部, 非常勤助教 (20869630)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2022: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | 妊娠高血圧症候群 / 妊娠高血圧腎症 / COMT / マグネシウム欠乏 / 2-methyoxyestradiol / NaCl共輸送体 / 塩分感受性高血圧 / ２ME |
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| Outline of Research at the Start |
塩分感受性, Mg欠乏とCOMT不全/COMT遺伝素因に注目し、詳細な分子機構が不明であった妊娠合併症、代謝高血圧疾患の病態におけるそれらの相互作用を解明する。COMT不全の病態的意義を2-ME欠乏の観点から検討してきたが、本研究の完遂によりCOMT遺伝素因とMg欠乏/塩分摂取という環境因子との相互作用が明らかとなり、COMT遺伝素因をもとに科学的根拠に基づいた食事栄養指導、生活指導が可能になり、妊娠合併症予防が可能になることで母体・胎児・新生児の生命予後の改善や将来的なメタボリックシンドロームの発症予防につながる可能性がある。また、PE既往のある女性に対する介入の可能性も示すことができる。
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| Outline of Annual Research Achievements |
妊娠高血圧腎症（PE）既往は閉経後塩分感受性高血圧（SSH）、PE母体児における代謝高血圧疾患リスクとの関連が示唆され、遺伝素因を背景とした共通の分子機構を有する可能性がある。2-methoxyestradiol(2-ME)はマグネシウム（Mg）依存性酵素であるcatechol-o‐methyltransferase (COMT)により産生されるエストロゲン終末代謝産物であり、2-ME欠乏はPE惹起と関連する。
本研究ではMg欠乏がCOMT活性に及ぼす影響、2-ME欠乏とSSH発症の相関を遺伝的COMT活性の異なる2系統のマウスを用いて解析した。
雄マウスではMg欠乏は遺伝的COMT低活性を有するDBA/2Jマウスでのみ高塩分負荷で有意なCOMT活性低下とSSHを発症し、遺伝的強活性を有するC57BL/6JマウスでもCOMT阻害剤によりSSHが惹起された。両SSH群では腎臓のNaCl供輸送体経路が活性化しており、2-ME投与は本経路の抑制と降圧効果を示した。雌DBA/2Jマウスにおいては卵巣摘出マウスのみMg欠乏環境下で有意なCOMT活性低下とSSHが発症した。
以上より、Mg欠乏は遺伝的COMT低活性との相互作用により、2-ME欠乏を惹起し、SSH発症に寄与する事が示唆された。また、雌DBA/2Jマウスの結果は、閉経後女性でのSSH発症リスク上昇を示唆した。さらに、2-ME欠乏は閉経後SSH、PEに共通する分子機構である可能性が高いと考えた。本研究において、遺伝的なCOMT活性低下とMg欠乏がさらなるCOMT不全と2-ME欠乏を惹起し、SSHを誘導する事が明らかとなり、COMT活性を鑑みたMg欠乏是正の必要性が示唆された。
また、重症PE症例では胎盤COMT蛋白・血中2-ME濃度が共に抑制されていることを報告し、現在はヒト胎盤を用いてCOMT活性の解析を試みている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
新型コロナ感染症により、妊娠高血圧腎症患者の胎盤を採取することに時間を要している。
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| Strategy for Future Research Activity |
実際にヒト胎盤を用いて、正常妊娠胎盤と妊娠高血圧腎症胎盤におけるCOMT活性を測定し、比較検討する。
現在までの研究成果から、COMTの代謝産物である2-ME濃度が感度以下で測定できない点が今後の課題であった。
このため、プロトコルの改良を検討する必要があり、本研究の根元的な目的であるCOMT活性評価を母体の遺伝子多型解析から評価検証する必要があり、新型シーケンサーを用いてシーケンスデータの解析を実施する。
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