子宮頸癌放射線療法に伴うTCR改変と腫瘍内微小環境の解析と新規治療法の開発

• Project/Area Number: 20K18213
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 56040:Obstetrics and gynecology-related
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 吉田 光代 東京大学, 医学部附属病院, 届出研究員 (10833618)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2021: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2020: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
• Keywords: 放射線療法 / 子宮頸がん / 免疫応答 / 子宮頸癌 / 予後予測 / 放射線治療 / TCR改変 / 腫瘍内微小環境 / 細胞療法

Outline of Research at the Start

本研究は、子宮頸癌の治療法の一つである放射線療法という免疫賦活化効果の強い治療に着目し、放射線療法に伴う免疫改変をもとにTCRレパトア解析を行う点で独創的である。
本検討により、子宮頸癌放射線治療前の状態では検出できなかった（治療前の状態では少ない割合であった）抗腫瘍効果を有するTCRクローンを検出できる可能性があり、より効率的に、各個人において強力に抗腫瘍効果を有する重要なTCRクローンを同定できる可能性がある。
また、患者間で共通するTCRクローンやCDR3モチーフを同定することができれば、より多くの患者で細胞療法として使用可能なTCRクローンを選定できる可能性がある。

Outline of Annual Research Achievements

放射線療法は免疫賦活化効果が期待されている。一方で、放射線療法に伴い免疫特異的全身免疫がどのように変化するか、またどのような患者で免疫賦活化効果が期待できるか、については未解明である。ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）は子宮頸がんの原因ウイルスであり、ＨＰＶに対する宿主免疫応答とＨＰＶの宿主免疫回避機構のバランスが発癌過程に関連している。子宮頸がん患者において、放射線療法中に免疫応答の推移を検討することは、子宮頸がん患者における治療効果予測や免疫チェックポイント阻害剤併用療法の開発に重要である。本研究では、ＨＰＶに対する特異的免疫応答に注目することで、子宮頸がん患者において放射線療法中の抗腫瘍免疫応答を解明することを目的とした。
2021年度は、子宮頸がんで放射線療法を行う患者を前向きに選別し、文書同意取得のもと、放射線療法前、放射線療法開始後2週間、4週間、終了時の経時的検体（末梢血）収集を開始した。合計12人の患者から同意取得を行い検体収集した。患者年齢の中央値は55.5歳（範囲：33―82歳）、Stage I：1人、Stage II：5人、Stage III：5人、Stage IVが1人であった。組織型の内訳は、扁平上皮癌が7人、腺癌が4人、腺扁平上皮癌が1人であった。HPVタイピングの結果HPV16型が5人で陽性であった。今後、HLA検査を行うとともに、HPV16型に特異的な免疫応答を検討する予定である。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

2021年度は、子宮頸がんで放射線療法を行う患者を前向きに選別し、文書同意取得のもと、放射線療法前、放射線療法開始後2週間、4週間、終了時の経時的検体（末梢血）収集を開始した。合計12人の患者から同意取得を行い検体収集した。患者年齢の中央値は55.5歳（範囲：33―82歳）、Stage I：1人、Stage II：5人、Stage III：5人、Stage IVが1人であった。組織型の内訳は、扁平上皮癌が7人、腺癌が4人、腺扁平上皮癌が1人であった。HPVタイピングの結果HPV16型が5人で陽性であった。今後、HLA検査を行うとともに、HPV16型に特異的な免疫応答を検討する予定である。

Strategy for Future Research Activity

2021年度に引き続き、子宮頸がん放射線療法患者の末梢血検体を経時的に収集する。また、HPV16型症例において、抗原特異的免疫を解析するために、HLAタイピングを行う。
HLA-A*0201症例に注目して、抗HPV16特異的CD8 T細胞のT cell receptor変化や活性化の変化を解析する。