細胞膜TRPA1イオンチャネル発現解析に基づいた脈絡膜血管新生の新規治療戦略

• Project/Area Number: 20K18354
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 56060:Ophthalmology-related
• Research Institution: Wakayama Medical University
• Principal Investigator: 臼井 佑太 和歌山県立医科大学, 医学部, 学内助教 (30816749)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2023: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000); Fiscal Year 2022: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000); Fiscal Year 2021: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000); Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: TRPA1 / 脈絡膜新生血管 / マウス / 加齢黄斑変性 / 血管内皮細胞 / 骨髄移植

Outline of Research at the Start

滲出型加齢黄斑変性症における脈絡膜血管新生(Choroidal Neovascularization：以下CNV)での細胞膜イオンチャネル受容体transient receptor potential(以下TRP)ファミリーメンバーのTRPA1の役割を解明し、TRPA1欠失マウスでのレーザー誘発CNVの抑制の詳細な分子メカニズムの解明と表現型の責任細胞の同定することで、TRPA1を標的とした治療戦略の確立を目的とする。

Outline of Annual Research Achievements

出型加齢黄斑変性症の病態は黄斑部の脈絡膜新生血管(Choroidal Neovascularization：以下CNV)であり、中心窩に滲出液の貯留や浮腫、網膜下出血などを引き起こし重篤・治療抵抗性の視力障害を引き起こす。CNVの治療では光線力学的療法による退縮（破壊、閉塞）や抗血管内皮細胞成長因子抗体の眼内投与療法による血管退縮治療が保険収載されている。しかし、無効例や治療中の線維瘢痕化などは解決されておらず、新たな治療戦略の確立が必要である。滲出型加齢黄斑変性症におけるCNVでの細胞膜イオンチャネル受容体transient receptor potential(以下TRP)ファミリーメンバーのTRPA1の役割を解明し、TRPA1を標的とした治療戦略の確立を目的とする。過去の所属での研究成果はCNV発症にはマクロファージを中心としたTGFベータなどのサイトカイン依存性の局所炎症が関与することを示した。代表研究者による予備的データでマウスではTRPA1欠失は局所の炎症性サイトカインの発現低下とともにレーザー誘発CNVの発育を抑制した。本課題では（１）TRPA1欠損マウスのレーザー誘発CNVの発育の抑制に関する詳細な病態解析、（２）血管内皮特異的TRPA1コンディショナル欠失マウスを
作出とそこでのレーザー誘発CNV抑制の責任細胞の追究、さらに（３）炎症細胞特異的TRPA1欠失マウスを野生型マウスとの骨髄移植でTRPA1欠失の表現型への炎症細胞の関与の有無を明らかにする。最後にTRPA1欠失の表現型をTRPA1阻害薬で再現する。TRPA1欠失マウスでのレーザー誘発CNVの抑制の詳細な分子メカニズムの解明と表現型の責任細胞の同定から、TRPA1を標的とした新規のCNV治療戦略を提唱することを目的とする。