Mechanism of chondrocyte senescence mediated by CCN3

• Project/Area Number: 20K18601
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 57050:Prosthodontics-related
• Research Institution: Okayama University
• Principal Investigator: Kuwahara Miho 岡山大学, 医歯薬学域, 助教 (30868287)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2022-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2021: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000); Fiscal Year 2020: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
• Keywords: 加齢 / 細胞老化 / CCN3 / 軟骨 / 軟骨細胞 / 酸化ストレス / 変形性関節症 / 細胞周期停止因子 / 細胞老化関連分泌形質（SASP） / 関節軟骨

Outline of Research at the Start

加齢をリスクファクターとする変形性関節症は、顎関節を含む全身の関節で起こり、進行によって生じる関節機能障害や疼痛は日常生活動作や社会的活動を大きく制限するにも関わらず、根治療法は確立していない。その発症機構に細胞老化が関与する事が知られているが詳細は未解明である。
申請者らは、軟骨組織において多様な生理機能を持つCCNファミリー遺伝子のうち、高齢のヒトから得た軟骨細胞や、人為的に老化を誘導した軟骨細胞でCCN3遺伝子の発現上昇を認めた。この予備的知見をもとに、①CCN3は軟骨細胞老化促進因子であるという仮説を検証するとともに、②CCN3を介した新たな軟骨細胞老化機構の分子メカニズム解明を目指す。

Outline of Final Research Achievements

In this study, we showed a positive correlation between age and the expression level of CCN3 in primary human articular chondrocytes. The CCN3 expression levels was upregulated by inducing cellular senescence also. In addition, degenerative changes were observed in the articular cartilage of cartilage-specific CCN3 overexpressing mice, and increased production of cell senescence-associated secretory trait (SASP) factors was confirmed. Furthermore, analysis of promoter gene assay suggests that CCN3 increases p21 activity via induction of p53.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

今回の研究成果は、加齢に伴いCCN3発現が誘導されるだけでなく、CCN3の過剰発現により軟骨組織の変性を誘発することを示している。またCCN3の細胞周期調節因子への影響を明らかにし、軟骨細胞老化におけるCCN3の新たな役割を提示した点で学術的な意義がある。さらに今回の成果は、加齢性の変形性関節症発祥の病態解明の一助にもなると考えられ、その社会的な意義も大きい。

Research Products

• [Journal Article] Newly designed flat surface artificial tongue system for speech improvement in glossectomy patients: A preliminary study (2022)
  • Author(s): Nagatsuka Hiroaki、Kawakami Shigehisa、Kuwahara Miho、Kubota Chie、Kodama Naoki、Minagi Shogo
  • Journal Title: Journal of Prosthodontic Research Volume: 66 Issue: 1 Pages: 87-92
  • DOI: 10.2186/jpr.JPR_D_20_00230
  • NAID: 130008140808
  • ISSN: 1883-1958, 1883-9207
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Lack of occlusal support did not impact amyloid β deposition in APP knock-in mice (2022)
  • Author(s): Murakami Asuka、Hara Tetsuya、Yamada-Kubota Chie、Kuwahara Miho、Ichikawa Tomoka、Minagi Shogo
  • Journal Title: Journal of Prosthodontic Research Volume: 66 Issue: 1 Pages: 161-166
  • DOI: 10.2186/jpr.JPR_D_20_00205
  • NAID: 130008140799
  • ISSN: 1883-1958, 1883-9207
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] CCN3 (NOV) Drives Degradative Changes in Aging Articular Cartilage (2020)
  • Author(s): Kuwahara Miho、Kadoya Koichi、Kondo Sei、Fu Shanqi、Miyake Yoshiko、Ogo Ayako、Ono Mitsuaki、Furumatsu Takayuki、Nakata Eiji、Sasaki Takako、Minagi Shogo、Takigawa Masaharu、Kubota Satoshi、Hattori Takako
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 21 Issue: 20 Pages: 7556-7556
  • DOI: 10.3390/ijms21207556
  • NAID: 120006900771
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 軟骨細胞老化促進因子としてのCCN3 (2021)
  • Author(s): 桑原実穂、武内聡子、近藤 星、Fu Shanqi, 大野充昭、古松毅之、中田英二、滝川正春、久保田聡、服部高子
  • Organizer: 第33回日本軟骨代謝学会
• [Presentation] CCN3は関節軟骨の加齢性変性を促進する (2021)
  • Author(s): 桑原実穂、近藤 星、Fu Shanqi, 大野充昭、古松毅之、中田英二、滝川正春、久保田聡、服部高子
  • Organizer: 第39回日本骨代謝学会学術集会
• [Presentation] 軟骨組織におけるCCN3の老化促進作用 (2020)
  • Author(s): 桑原実穂、 近藤 星、Fu Shanqi、大野充昭、古松毅之、中田英二、皆木省吾、滝川正春、久保田聡、服部高子
  • Organizer: 第43回日本分子生物学会年会
• [Presentation] 軟骨細胞老化促進因子としてのCCN3 (2020)
  • Author(s): 桑原実穂、武内聡子、近藤 星、Fu Shanqi, 大野充昭、古松毅之、中田英二、滝川正春、久保田聡、服部高子
  • Organizer: 第33回日本軟骨代謝学会
• [Presentation] Effect of melatonin on rhythmic gene expression in human articular chondrocytes. (2020)
  • Author(s): Fu, S., Kuwahara, M., Uchida, Y., Hyashi, D., Shimomura, Y., Takagaki, A., Nishida, T., Nakata, E., Furumatsu, T., Kondo, S., Maruyama, Y., Hattori, A., Kubota, S., Hattori, T.
  • Organizer: 第93回日本生化学会大会
• [Presentation] Effect of melatonin on rhythmic gene expression in human articular cartilage. (2020)
  • Author(s): Fu, S., Kuwahara, M., Uchida, Y., Kondo, S., Hyashi, D., Shimomura, Y., Takagaki, A., Nishida, T., Maruyama, Y., Ikegami, M., Hattori, A., Kubota, S., Hattori, T.
  • Organizer: 第38回日本骨代謝学会学術集会
• [Presentation] メトホルミンの軟骨細胞分化に対する作用の解析 (2020)
  • Author(s): 近藤星, 服部高子, 桑原実穂, Fu Shanqi, 森谷徳文, 飯田征二, 滝川正春, 久保田聡
  • Organizer: 第41回岡山歯学会
• [Presentation] non-coding RNAを介したメトホルミンの抗線維化作用の解析 (2020)
  • Author(s): 近藤 星、服部高子、桑原実穂、Fu Shanqi、西田 崇、吉岡洋祐、森谷徳文、飯田征二、滝川正春、久保田聡
  • Organizer: 第43回日本分子生物学会年会
• [Presentation] 腸内細菌の有無が胎児内軟骨成長に与える影響 (2020)
  • Author(s): 内田瑶子、服部高子、福原大樹、Fu Shanqi、近藤 星、桑原実穂、イスラム モニルル、片岡広太、江國大輔、久保田聡、森田 学
  • Organizer: 第33回日本軟骨代謝学会