Elucidation of the effect of basic fibroblast growth factor to prevent bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws
| Project/Area Number |
20K18734
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 57060:Surgical dentistry-related
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| Research Institution | Nara Medical University |
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Principal Investigator |
今田 光彦 奈良県立医科大学, 医学部附属病院, 研究員 (10834054)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2020: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
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| Keywords | ビスフォスフォネート製剤 / BRONJ / bFGF / β-TCP / オートファジー / ヒドロキシプロピルセルロース / ケラチノサイト / 軟組織毒性 / 人工骨 / 再生医療 / 抜歯 |
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| Outline of Research at the Start |
ビスフォスフォネート(BP)製剤は、骨粗鬆症などの骨脆弱性疾患に対する治療薬として広く使用されている。しかし、BP関連顎骨壊死(BRONJ)が深刻な問題となっており、その約6割が抜歯後に発症すると報告されている。塩基性線維芽細胞増殖因子(bFGF)は、BP製剤の為害作用を相殺する効果を有するため、bFGFを抜歯窩に作用させることでBRONJの発症予防に寄与できるのではないかと考え、申請者らはBRONJラットモデルを用いた過去の研究でその予防効果を証明した。そこで、同様の実験系を用い、BRONJ発症を抑制したbFGFの作用機序を解明することを目的に本研究を立案した。
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| Outline of Annual Research Achievements |
近年、歯周組織の再生を目的としたbFGF製剤が販売されており、同製剤の基材を用いてBRONJ発症モデルラットに適応し研究を行った。実験群ではヒドロキシプロピルセルロース(HPC)＋bFGFを、対照群ではHPCを抜歯窩に投与し比較した。その結果、X線学的、組織学的評価ともに実験群で有意なBRONJ発症の抑制が認められた。基材をHPCとしてもBRONJの予防に有用である可能性があると考えた。
またBRONJ発症モデルラットに人工骨(β-TCP)を填入し、その効果を検証した。抜歯後1週でβ-TCPと周囲肉芽組織を摘出しLC-MS/MS分析でゾレドロン酸(ZA)濃度を検証したところ、β-TCPからZAを検出し、また対照群と比較し肉芽組織中のZA濃度の減少を認めた。次に発症モデルにβ-TCPを填入する実験群と填入しない対照群に分け様々な評価法で比較を行った。その結果、実験群で有意なBRONJ発症の抑制が認めた。その分子メカニズムの解明のため、両群の肉芽組織からプロテオーム解析を行い関連タンパク質の検討を行った。すると非特異的な上皮/筋組織関連を除外したオートファジーに関連するAtg9a、ULK3を同定した。そこでオートファジーに関連するAtg9a、LC-3、Rubiconの他、創傷治癒のマーカーとなるCD68、α-SMAの免疫組織化学染色を行い、発現状況を比較した。Atg9a および LC-3 は上皮細胞では発現されず、上皮下領域の単核炎症細胞 (MIC) では実験群で有意な発現の増強が観察された。Rubiconは、上皮細胞において実験群で発現抑制を認めたが、MICでは両群に有意差はなかった。CD68、α-SMAではMICに発現があったものの両群で有意差はなかった。以上からBRONJの発症は抜歯窩局所のオートファジー機構が関与する可能性が示された。
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Report
(4 results)
Research Products
(8 results)
