EBV関連疾患治療のための、EBV溶解感染とユビキチン様タンパクの相互作用の研究

• Project/Area Number: 20K18911
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 58020:Hygiene and public health-related: including laboratory approach
• Research Institution: Fujita Health University
• Principal Investigator: 阿部 温子 (杉本温子) 藤田医科大学, その他部局等, 日本学術振興会特別研究員(PD) (70780774)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2021-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2020)
• Budget Amount: ¥3,510,000 (Direct Cost: ¥2,700,000、Indirect Cost: ¥810,000); Fiscal Year 2021: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000); Fiscal Year 2020: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: EBV / KSHV / ユビキチン様タンパク質 / ウイルス

Outline of Research at the Start

EBVは様々な癌との関連が指摘されている。ウイルス感染を制御するにはEBV溶解感染に必須な因子を発見する必要がある。申請者は過去の研究で、網羅的プロテオーム解析を用いて、UBLの一つであるFAT10および関連タンパク質がヘルペスウイルス溶解感染に重要な役割を果たすことを発見している。本研究では、UBL関連タンパク群に着目し、EBV溶解感染に重要な役割を果たしているUBLまたはそれらに修飾を受けるターゲットタンパク質を同定し、それらの溶解感染における機能を解明することを目的として研究を行う。本研究が完成した際にはUBLを利用したEBVの溶解感染機構が明らかとなり、薬剤ターゲットを提示できる。

Outline of Annual Research Achievements

Epstein-Barrウイルス(EBV)はγヘルペスウイルス亜科に属するヘルペスウイルスである。EBVはバーキットリンパ腫、胃がん、上咽頭癌などのがんを起こすヒトがんウイルスである。現在成人の90%以上がEBVに対する抗体陽性だと言われており、ヒトに広く感染しているため、EBV発がんを克服することが公衆衛生上重要な課題である。EBVは溶解感染と潜伏感染の二種類の生活環を持っている。溶解感染に入るとウイルスゲノムの複製が激しく起こっており、ウイルス粒子が形成される。また、溶解感染状態の細胞ではサイトカインの産生が起こっており、これががんの形成に関与していると言われている。ヘルペスウイルスは溶解感染の際に宿主因子を利用して粒子形成を行なっていると言われている。これらのことから、溶解感染機構を解明し、溶解感染に重要な役割を果たす宿主因子を見いだすことが重要である。
本研究に先行して、EBVと同じγヘルペスウイルス亜科に属するカポジ肉腫関連ヘルペスウイルス(KSHV)の研究で、KSHVの溶解感染に深く関連する因子としてFAT10を見出している。FAT10はKSHVの粒子形成に関わる可能性があることがわかっている。また、FAT10が修飾するウイルスタンパクについて探索を行ったところ、8種類のウイルスタンパクが候補としてヒットしてきた。
KSHVとEBVのウイルスタンパクは相同性が高いため、本年はFAT10と結合するKSHVウイルスタンパクの探索を行なった。その結果、KSHVタンパク質のうち、ORF59、ORF61でFAT10との強い結合が確認された。特にORF61はカプシドタンパクとの結合が報告されていることから、FAT10化を利用して粒子形成に貢献している可能性が高いと思われる。今後はEBVのホモログで解析を行う予定である。