| Project/Area Number |
20K19643
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 59040:Nutrition science and health science-related
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| Research Institution | Yokohama City University |
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Principal Investigator |
高氏 裕貴 横浜市立大学, 生命ナノシステム科学研究科(八景キャンパス), 客員研究員 (30784144)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2022: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2020: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
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| Keywords | 細胞老化 / 老化 / プロテオスタシス / 凝集タンパク質 / タンパク質合成 / 機能性物質 / アーユルヴェーダ |
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| Outline of Research at the Start |
細胞老化は様々なストレスにより誘導され、老化や様々な疾患の発症に深く関わっているが、その増殖停止の機構に関しては解明されていない点が多い。私は、老化細胞ではタンパク質の過剰な蓄積が起こっており、過剰なタンパク質の合成・蓄積を抑えることで細胞老化を抑制できることを見出した。本研究では、細胞老化の過程で過剰に蓄積したタンパク質が凝集していることを明らかにし、タンパク質の凝集が不可逆的な増殖停止を引き起こす可能性を検討する。さらに、異常なタンパク質の蓄積・凝集を抑制する機能性物質を同定し、加齢性疾患への効果の検証を通じて抗老化への展開を図る。
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| Outline of Annual Research Achievements |
細胞老化は、動物組織を構成する体細胞が、不可逆的に増殖を停止する現象であり、個体老化や様々な疾患の発症に深く関わっている。本研究では、細胞老化の過程で過剰に蓄積したタンパク質が凝集していることを明らかにし、タンパク質の凝集が不可逆的な増殖停止を引き起こす可能性を検討する。
これまでの研究で、細胞老化誘導時にタンパク質合成が上昇し、プロテオスタシスが乱れ、不溶性タンパク質が生じていること、ケミカルシャペロンによってプロテオスタシスを整えることで細胞老化が抑制されることを見出した。また、プロテオスタシスの乱れが核膜タンパク質に影響を与えることも見出した。
本年度は、タンパク質合成の上昇メカニズムの解析、核膜タンパク質の強制発現とケミカルシャペロンの協調効果の解析を行った。その結果、タンパク質合成が上昇するメカニズムの一端を解明した。核膜タンパク質の強制発現とケミカルシャペロンを併用することで細胞老化抑制効果が増強された。
また、我々が発見したプロテオスタシスの乱れを改善するハーブが、細胞の分裂寿命を顕著に延長することも見出した。これら植物の作用機序解明と有効成分の特定のため、リソソーム活性測定、HPLCによる成分分画を行い、特定の分画液がリソソーム活性を向上させることを見出した。
ヒト細胞に凝集性タンパク質を発現させた際の、核構造や核膜タンパク質に与える影響の解析も開始した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
COVID19により、研究が遅れていたが、 過剰なタンパク質の蓄積・凝集による細胞老化誘導機構について解明が進み、プロテオスタシスと核膜タンパク質との関連を示唆するデータが得られたことは、当初の計画以上の成果である。また、機能性物質の成分特定にも取り組むことができた。
さらに、マウスにおける老化防止・寿命試験も開始し、来年度にはある程度の結果が得られると考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は、以下の解析を行う予定である。
１）核膜タンパク質の発現量や局在変化に伴うクロマチンの構造の変化とケミカルシャペロンによる効果の解析
２）核膜タンパク質とケミカルシャペロンンのDNAダメージに与える影響の解析
３）ヒト細胞に凝集性タンパク質を発現させた際の、核構造や核膜タンパク質に与える影響の解析
４）リソソーム活性を向上させる成分の特定
５）マウスにおける老化防止効果の解析
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