| Project/Area Number |
20K20465
|
|---|
| Project/Area Number (Other) |
19H05555 (2019)
|
|---|
| Research Category |
Grant-in-Aid for Challenging Research (Pioneering)
|
| Allocation Type | Multi-year Fund (2020)
Single-year Grants (2019) |
|---|
| Review Section |
Medium-sized Section 49:Pathology, infection/immunology, and related fields
|
|---|
| Research Institution | Kansai Medical University (2023)
Institute of Physical and Chemical Research (2019-2020) |
|---|
Principal Investigator |
|
|---|
| Project Period (FY) |
2019-06-28 – 2023-03-31
|
| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
|
| Budget Amount *help |
¥25,870,000 (Direct Cost: ¥19,900,000、Indirect Cost: ¥5,970,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2019: ¥20,410,000 (Direct Cost: ¥15,700,000、Indirect Cost: ¥4,710,000)
|
|---|
| Keywords | 細胞外微粒子 / 自己寛容 / B細胞 / 体内微粒子 / 自己反応性B細胞 |
|---|
| Outline of Research at the Start |
自己反応性B細胞は、自己抗原とB細胞上のB細胞受容体が結合し、様々な自己寛容のメカニズムを使って抑制される。では、自己反応性B細胞が認識するこの自己抗原は、いったいどこからくるのだろうか？ B細胞を教育する際の教科書的な全ての組織由来の自己抗原カタログはどのように提供されるのかは、これまで謎である。私たちは、本研究で、この未解決な問題を、これまでとは異なり、生体内を流れるナノサイズの細胞外微粒子が関与するという観点から再検証する。
|
| Outline of Final Research Achievements |
Self-reactive B cells are negatively regulated by several mechanisms, including receptor editing, cell death, and anergy, to maintain central tolerance. Engagement of an antigen and B cell receptor initiates these regulatory mechanisms. However, how can these self-antigens be delivered to the bone marrow?
Based on our study of a self-reactive antibody, BCR-expressing B cells, which are destined to be receptor-edited in vivo, bind largely to proteins related to extracellular vesicles (EVs), as shown by proteomics analysis. Administration of isolated EVs decreased the number of newly born self-reactive B cells. In contrast, administration of an EV biosynthesis inhibitor increased the number of self-reactive B cells.
Our research revealed that self-antigen-carrying extracellular vesicles in blood inhibit the emergence of self-reactive B cells. This finding provides new insight into how autoimmunity emerges and how we can prevent autoimmune diseases such as lupus.
|
| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
これまでB細胞の内在的な要因、すなわちB細胞の細胞死や活性化に関わるシグナル伝達の機能不全が自己寛容の破綻に大きく関わっていると考えられていたが、本研究成果により、細胞外微粒子のデリバリーという外来性の要因が、自己免疫疾患などの発症に関わっている可能性を示し、新たな視点を提供した。今後、細胞外微粒子という新たな軸で、ヒト自己免疫疾患を見直す必要がある。今後、ヒトサンプルを用いて、本研究で確立した手法にて細胞外微粒子がヒト自己免疫疾患に影響を及ぼしているのか検討する。将来、膠原病やリュウマチなどの治療薬開発に新たなコンセプトを提供するものである。
|
