| Project/Area Number |
20K20598
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Challenging Research (Pioneering)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Medium-sized Section 50:Oncology and related fields
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
近藤 豊 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (00419897)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
飯島 健太 浜松医科大学, 光尖端医学教育研究センター, 研究技術職員 (20565626)
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| Project Period (FY) |
2020-07-30 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥26,000,000 (Direct Cost: ¥20,000,000、Indirect Cost: ¥6,000,000)
Fiscal Year 2022: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2021: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2020: ¥13,000,000 (Direct Cost: ¥10,000,000、Indirect Cost: ¥3,000,000)
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| Keywords | 非翻訳RNA / DNA複製ストレス / ドラッグデリバリー / エピゲノム / DNA損傷 / 相同組換え修復 / 長鎖非翻訳RNA |
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| Outline of Research at the Start |
ゲノム、およびエピゲノム安定性の維持は細胞の生存や個体の発生において極めて重要であり、その破綻はがん等の疾患の原因となる。ゲノム安定性の維持機構については長年の研究により詳細なメカニズムが解明されてきた。一方でエピゲノムの安定性については、DNA損傷時にエピゲノム情報が失われたり傷ついた際に、どのようにオリジナルのエピゲノム修飾が修復・維持されるのか（エビゲノム修復機構）については解明が進んでいない。本申請課題では、DNA損傷によってDNAメチル化情報やヒストンタンパク質の脱離した領域におけるエピゲノム修復機構として、lncRNAを介する機構を提起し、エピゲノム安定性に関して解明を試みる。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、DNA損傷時のエピゲノム安定性の維持・調節機構について、長鎖非翻訳RNAの機能に着目し明らかにすることを目的とする。ゲノム、およびエピゲノム安定性の維持は細胞の生存や個体の発生において極めて重要であり、その破綻はがん等の疾患の原因となる。特にDNA損傷時にエピゲノム情報が失われたり傷ついたりした際に、どのようにオリジナルのエピゲノム修飾が修復・維持されるのかについては解明が進んでいない。本研究では、DNA損傷時のエピゲノム安定性の維持・調節機構について、長鎖非翻訳RNA（lncRNA）の機能に着目し明らかにすることを目的とする。とりわけ、これまで解析を進めてきたTUG1を含めDNA損傷関連lncRNAに注目する。lncRNAはエピゲノムを制御し、がん細胞の発生および可塑性の獲得のための分子基盤として重要な要素のひとつであり、その誘導機序を解明することは、がんの生物学的理解のみならず、新たな予防・治療標的を見出す革新的アプローチにつながる。本研究ではDNA損傷によってDNAメチル化情報やヒストンタンパク質の脱離した領域におけるエピゲノム修復機構として、lncRNAを介する機構を提起し、エピゲノム安定性に関しての解明を試みる。本年度は、TUG1と相互作用するヘリカーゼを同定し、DNA損傷に関与するTUG1の機序についての理解をさらに深めた。特にTUG1を標的とした核酸治療が脳腫瘍に対して有効であることも見出しており、現在臨床治験に研究を進めた。さらに本研究を展開させDNA損傷修復に関連する新たなlncRNAを同定した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
DNA損傷を誘導する新たなlncRNAの同定を目指して、DNA損傷の誘導に用いられるカンプトテシン（CPT）やヒドロキシウレア（HU）で細胞を処理し、再現性高く発現が亢進するlncRNAを新たに同定した。DNA損傷に関与することを明らかにしたTUG1についての機序の解明を目指しTUG1に結合するタンパク質の同定法（CRISPR-assisted RNA-protein interaction detection method, CAPID)法を樹立し、相互作用するタンパク質を同定した。
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| Strategy for Future Research Activity |
TUG1によるDNA損傷修復に関わる機序を明らかにし論文化した（Nat Commun. 2023）。一方で新たにTUG1と相互作用しゲノム修復に関わるヘリカーゼを同定した。本年度はその役割についての解析を進める。
新たにDNA損傷修復に関わるlncRNA を発見した。興味深いことにrDNAとミトコンドリアDNAの損傷修復に関わる可能性を見出した。またそのlncRNAの発現抑制ががん細胞の自然免疫系を誘導することを見出したため、その採用機序についての解明を試みる。
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