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DNA損傷時のエピゲノム修復における長鎖非翻訳RNAの役割と発がんへの関与

Research Project

Project/Area Number 20K20598
Research Category

Grant-in-Aid for Challenging Research (Pioneering)

Allocation TypeMulti-year Fund
Review Section Medium-sized Section 50:Oncology and related fields
Research InstitutionNagoya University

Principal Investigator

近藤 豊  名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (00419897)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 飯島 健太  浜松医科大学, 光尖端医学教育研究センター, 研究技術職員 (20565626)
Project Period (FY) 2020-07-30 – 2023-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2021)
Budget Amount *help
¥26,000,000 (Direct Cost: ¥20,000,000、Indirect Cost: ¥6,000,000)
Fiscal Year 2022: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2021: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2020: ¥13,000,000 (Direct Cost: ¥10,000,000、Indirect Cost: ¥3,000,000)
Keywords非翻訳RNA / エピゲノム / DNA損傷 / 相同組換え修復 / 長鎖非翻訳RNA
Outline of Research at the Start

ゲノム、およびエピゲノム安定性の維持は細胞の生存や個体の発生において極めて重要であり、その破綻はがん等の疾患の原因となる。ゲノム安定性の維持機構については長年の研究により詳細なメカニズムが解明されてきた。一方でエピゲノムの安定性については、DNA損傷時にエピゲノム情報が失われたり傷ついた際に、どのようにオリジナルのエピゲノム修飾が修復・維持されるのか(エビゲノム修復機構)については解明が進んでいない。本申請課題では、DNA損傷によってDNAメチル化情報やヒストンタンパク質の脱離した領域におけるエピゲノム修復機構として、lncRNAを介する機構を提起し、エピゲノム安定性に関して解明を試みる。

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、DNA損傷時のエピゲノム安定性の維持・調節機構について、長鎖非翻訳RNAの機能に着目し明らかにすることを目的とする。ゲノム、およびエピゲノム安定性の維持は細胞の生存や個体の発生において極めて重要であり、その破綻はがん等の疾患の原因となる。特にDNA損傷時にエピゲノム情報が失われたり傷ついたりした際に、どのようにオリジナルのエピゲノム修飾が修復・維持されるのかについては解明が進んでいない。本研究では、DNA損傷時のエピゲノム安定性の維持・調節機構について、長鎖非翻訳RNA(lncRNA)の機能に着目し明らかにすることを目的とする。とりわけ、これまで解析を進めてきたTUG1を含めDNA損傷関連lncRNAに注目する。エピゲノム不安定性は、がん細胞の発生および可塑性の獲得のための分子基盤として重要な要素のひとつであり、その誘導機序を解明することは、がんの生物学的理解のみならず、新たな予防・治療標的を見出す革新的アプローチにつながる。本研究ではDNA損傷によってDNAメチル化情報やヒストンタンパク質の脱離した領域におけるエピゲノム修復機構として、lncRNAを介する機構を提起し、エピゲノム安定性に関しての解明を試みる。本年度は、① 昨年度確立したDNA損傷誘導系の評価、② DNA損傷修復に関連する新たなlncRNAの同定、③ DNA損傷に関与することを明らかにしたTUG1についての機序の解明、を実施した。研究方法の変更を加えつつおおむね順調に進展している。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

今年度の以下の研究を行い、おおむね順調に進展している。
① 昨年度までに修復部位のlncRNAおよびエピゲノム修飾因子の同定とエピゲノム修復機構の解明に用いるU2OS 2-6-3細胞(LacO反復配列安定導入細胞株)へ、Cas9 nucleaseとLacO配列を標的とするsgRNAを導入し、LacO領域におけるCas9タンパク質の集積、およびDNA損傷誘導を確認している。一方で系が必ずしも安定しないことから引き続きアッセイ系の評価を続けている。② ①で確立しつつある系を有効に利用するため、DNA損傷を誘導する新たなlncRNAの同定を目指して、DNA損傷の誘導に用いられるカンプトテシン(CPT)やヒドロキシウレア(HU)で細胞を処理し、再現性高く発現が亢進するlncRNAを同定した。③ DNA損傷に関与することを明らかにしたTUG1についての機序の解明を実施した。④ 同定したlncRNAに結合するタンパク質の同定法(CRISPR-assisted RNA-protein interaction detection method, CAPID)法を樹立した。

Strategy for Future Research Activity

樹立した系を用いて、lncRNA によるDNA損傷修復の機序の解明、およびその際に誘導されるエピゲノムの動態変化について引き続き解析を進める。1) DNA損傷修復を起点とするエピゲノム修飾変化の解析:遺伝子領域部位特異的にDNA損傷を誘導し、その修復時のエピゲノム修飾変化について解析を行う。2) 修復部位のlncRNAの同定とエピゲノム修復機構の解明:DNA損傷の誘導をHUおよびCPTで行い発現の上昇するlncRNAを同定する。またU2OS 2-6-3細胞(LacO反復配列安定導入細胞株)の系を用いて損傷部位のlncRNAおよびエピゲノム修飾因子を同定し、DNA損傷修復時のエピゲノム修飾機序についての詳細を明らかにする。3) エピゲノム安定性低下による発がんへの関与:同定したlncRNAやエピゲノム修復関連タンパク質をがん細胞で解析し、発がんに与える影響を解析する。

Report

(2 results)
  • 2021 Research-status Report
  • 2020 Research-status Report

Research Products

(22 results)

All 2022 2021 2020

All Journal Article (9 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results,  Peer Reviewed: 7 results,  Open Access: 5 results) Presentation (13 results) (of which Invited: 2 results)

  • [Journal Article] Cancer-Specific Targeting of Taurine-Upregulated Gene 1 Enhances the Effects of Chemotherapy in Pancreatic Cancer2021

    • Author(s)
      Tasaki Y, Suzuki M, Katsushima K, Shinjo K, Iijima K, Murofushi Y, Naiki-Ito A, Hayashi K, Qiu C, Takahashi A, Tanaka Y, Kawaguchi T, Sugawara M, Kataoka T, Naito M, Miyata K, Kataoka K, Noda T, Gao W, Kataoka H, Takahashi S, Kimura K, Kondo Y.
    • Journal Title

      Cancer Research

      Volume: - Pages: 1654-1666

    • DOI

      10.1158/0008-5472.can-20-3021

    • Related Report
      2021 Research-status Report 2020 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Newly established patient-derived organoid model of intracranial meningioma2021

    • Author(s)
      Yamazaki Shintaro、Ohka Fumiharu、Hirano Masaki、Shiraki Yukihiro、Motomura Kazuya et al
    • Journal Title

      Neuro Oncol.

      Volume: 23 Pages: 1936-1948

    • DOI

      10.1093/neuonc/noab155

    • Related Report
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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] ヒストンメチル化制御阻害剤.2021

    • Author(s)
      鈴木美穂, 近藤 豊.
    • Journal Title

      遺伝子医学MOOK(36) エピゲノムで新たな解明が進む「先天性疾患」

      Volume: 36 Pages: 204-209

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  • [Journal Article] H3F3A mutant allele specific imbalance in an aggressive subtype of diffuse midline glioma, H3 K27M-mutant.2020

    • Author(s)
      Maeda S, Ohka F, Okuno Y, Aoki K, Motomura K, Takeuchi K, Kusakari H, Yanagisawa N, Sato S, Yamaguchi J, Tanahashi K, Hirano M, Kato A, Shimizu H, Kitano Y, Yamazaki S, Yamashita S, Takeshima H, Shinjo K, Kondo Y, Wakabayashi T, Natsume A.
    • Journal Title

      Acta Neuropathol Commun.

      Volume: 8 Pages: 8-19

    • DOI

      10.1186/s40478-020-0882-4

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] A novel sensitive detection method for DNA methylation in circulating free DNA of pancreatic cancer2020

    • Author(s)
      Shinjo K, Hara K, Nagae G, Umeda T, Katsushima K, Suzuki M, Murofushi Y, Umezu Y, Takeuchi I, Takahashi S, Okuno Y, Matsuo K, Ito H, Tajima S, Aburatani H, Yamao K, Kondo Y.
    • Journal Title

      PLOS ONE

      Volume: 15 Pages: 0233782-0233782

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0233782

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  • [Journal Article] Autocrine HGF/c-Met signaling pathway confers aggressiveness in lymph node adult T-cell leukemia/lymphoma2020

    • Author(s)
      Totani Haruhito、Shinjo Keiko、Suzuki Miho、Katsushima Keisuke、Mase Shoko、Masaki Ayako、Ito Asahi、Ri Masaki、Kusumoto Shigeru、Komatsu Hirokazu、Ishida Takashi、Inagaki Hiroshi、Iida Shinsuke、Kondo Yutaka
    • Journal Title

      Oncogene.

      Volume: 39 Pages: 5782-5794

    • DOI

      10.1038/s41388-020-01393-x

    • NAID

      120006948932

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    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] The Brain Microenvironment Induces DNMT1 Suppression and Indolence of Metastatic Cancer Cells2020

    • Author(s)
      Hirata Eishu、Ishibashi Kojiro、Kohsaka Shinji、Shinjo Keiko、Kojima Shinya、Kondo Yutaka、Mano Hiroyuki、Yano Seiji、Kiyokawa Etsuko、Sahai Erik
    • Journal Title

      iScience

      Volume: 23 Pages: 101480-101480

    • DOI

      10.1016/j.isci.2020.101480

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    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Long non-coding RNA: A recently accentuated molecule in chemoresistance in cancer2020

    • Author(s)
      Peng Yang、Tang Dihong、Zhao Meng、Kajiyama Hiroaki、Kikkawa Fumitaka、Kondo Yutaka
    • Journal Title

      Cancer and Metastasis Reviews

      Volume: 39 Pages: 825-835

    • DOI

      10.1007/s10555-020-09910-w

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      2020 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Establishment and characterization of cell lines from human endometrial epithelial and mesenchymal cells from patients with endometriosis.2020

    • Author(s)
      Muraoka A, Osuka S, Kiyono T, Suzuki M, Yokoi A, Murase T, Nishino K, Niimi K, Nakamura T, Goto M, Kajiyama H, Kondo Y, Kikkawa F.
    • Journal Title

      Fertil Steril Sci.

      Volume: 2 Pages: 195-205

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    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 「核酸創薬」TUG1に対する核酸治療薬の開発を目指して.2022

    • Author(s)
      近藤 豊.
    • Organizer
      第17回日本がん分子標的治療学会TRワークショップ
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  • [Presentation] 長鎖非翻訳RNAによるがん細胞特異的Rループ解消機構.2022

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      鈴木 美穂, 近藤 豊.
    • Organizer
      2021年度先端モデル動物支援プラットフォーム成果発表会
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  • [Presentation] 「ゲノム・エピゲノム」 新規LSD1阻害剤の開発.2021

    • Author(s)
      新城恵子, 近藤 豊.
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      第25回日本がん分子標的治療学会学術集会
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      近藤 豊.
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  • [Presentation] がん細胞の維持に関わる長鎖非翻訳RNAの解析と治療への応用.2021

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      近藤 豊.
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      第17回日本病理学会カンファレンス
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  • [Presentation] 「DNA複製・細胞周期・ゲノム不安定性」 長鎖非翻訳RNA TUG1はR-loopを解消しがん細胞の増殖を促進する.2021

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      鈴木美穂, 飯島健太, 新城恵子, 近藤 豊.
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      石橋公二朗, 新城恵子, 近藤 豊, 平田英周.
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      第80回日本癌学会学術総会
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  • [Presentation] 「エピジェネティクス(1)」 新規LSD 1阻害剤による脳腫瘍治療効果とその機序の解明.2021

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      新城恵子, 室伏善照, 鈴木美穂, 近藤 豊.
    • Organizer
      第80回日本癌学会学術総会
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  • [Presentation] がん細胞のDNA複製ストレス解消に関わる長鎖非翻訳RNA.2021

    • Author(s)
      近藤 豊.
    • Organizer
      第44回日本分子生物学会年会
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  • [Presentation] がん細胞のDNA複製ストレスを調節する長鎖非翻訳RNAの機能解明.2020

    • Author(s)
      近藤 豊.
    • Organizer
      第93回日本生化学会大会
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    • Invited
  • [Presentation] 神経膠腫のエピゲノム解読と新規治療法の開発.2020

    • Author(s)
      近藤 豊.
    • Organizer
      第79回日本癌学会学術総会
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  • [Presentation] がんの進展に関わるエピジェネティクスの解明と創薬への応用.2020

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      近藤 豊.
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      第24回日本がん分子標的治療学会学術集会
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  • [Presentation] 長鎖非翻訳RNA TUG1による時空間的DNA複製ストレス制御.2020

    • Author(s)
      鈴木美穂、飯島健太、室伏善照、新城恵子、近藤 豊.
    • Organizer
      第49回大会日本環境変異原学会
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    • Invited

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Published: 2020-08-03   Modified: 2022-12-28  

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