chemical protein knockdown using reactive small molecules

Research Project

Project/Area Number	20K21254
Research Category	Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
Allocation Type	Multi-year Fund
Review Section	Medium-sized Section 37:Biomolecular chemistry and related fields
Research Institution	Kyushu University
Principal Investigator	Ojida Akio 九州大学, 薬学研究院, 教授 (10343328)
Project Period (FY)	2020-07-30 – 2022-03-31
Project Status	Completed (Fiscal Year 2021)
Budget Amount *help	¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000) Fiscal Year 2021: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000) Fiscal Year 2020: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
Keywords	タンパク質切断 / システイン / ホルミル化 / プロテインノックダウン / コバレントドラッグ / ケミカルプロテインノックダウン / PROTAC / POTAC
Outline of Research at the Start	本研究では、標的たんぱく質を特異的に切断して分解できる反応性小分子の開発と、それを用いたタンパク質の機能制御法の確立を目指す。タンパク質を分解により制御する方法は、現在、細胞内酵素を利用したPROTAC法が知られている。一方で、本研究で目指す様な標的タンパク質と特異的に反応する人工分子を用いた非酵素的な手法は未だに未開拓である。本研究は、疾病の原因となるタンパク質を機能阻害する新しい化学的手法の可能性を示すのみでなく、将来的には、これまでに無い新しいタイプの低分子創薬のアプローチを提供する。
Outline of Final Research Achievements	In this study, we have developed a new chemical reaction that cleaves proteins. We found that formylation of cysteine residue induces cleavage of protein backbone amide bond. This reaction was useful for the site-selective cleavage of a tag sequence introduced in proteins and the concomitant introduction of a functional molecule (such as fluorescent molecule) during the cleavage reaction.
Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements	今回見出したタンパク質切断反応は、タンパク質の機能解析や機能阻害に有用な新しい化学的手法として将来的に発展する可能性を持つ。