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Screening for small molecule compounds that inhibit the biosynthesis of a specific cell-surface protein

Research Project

Project/Area Number 20K21262
Research Category

Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)

Allocation TypeMulti-year Fund
Review Section Medium-sized Section 38:Agricultural chemistry and related fields
Research InstitutionTohoku University

Principal Investigator

Kadokura Hiroshi  東北大学, 多元物質科学研究所, 准教授 (70224558)

Project Period (FY) 2020-07-30 – 2023-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2022)
Budget Amount *help
¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2021: ¥2,730,000 (Direct Cost: ¥2,100,000、Indirect Cost: ¥630,000)
Fiscal Year 2020: ¥3,770,000 (Direct Cost: ¥2,900,000、Indirect Cost: ¥870,000)
Keywords分泌タンパク質 / ジスルフィド結合 / 哺乳動物 / 小胞体 / 物質生産 / 低分子化合物 / 細胞表層タンパク質 / 阻害剤 / シグナル配列 / IL6R / PD-1 / 生合成阻害剤 / 生合成
Outline of Research at the Start

近年、疾病の原因になる細胞表層タンパク質に結合し不活化する抗体が、治療薬として実用化されている。しかし、抗体医薬は高価であり、それに代わる低分子化合物の開発が望まれる。最近、既知の抗ウイルス剤のなかに標的タンパク質のシグナル配列に結合し、その生合成を阻害するものが見出された。シグナル配列はタンパク質ごとに異なるため、その阻害剤は特異性が高く有用な治療薬になる可能性がある。本研究では、シグナル配列の機能の低下を検出する鋭敏なレポーター(申請者らが開発)を利用して、疾患の原因となるタンパク質(IL6RとPD-1等)の生合成を特異的に抑制する、革新的な低分子化合物を探索する。

Outline of Final Research Achievements

Some human cell surface proteins can cause disease. Antibodies that bind to these proteins and inhibit their functions have been developed as medicines. However, they are extremely expensive because of their high production costs. To solve the problem, here we have developed in cell assays to screen small molecule compounds that specifically inhibit the biosynthesis of the disease-causing human cell surface proteins. Our pilot screen allowed us to obtain information that will facilitate the future large scale screen of these molecules. Furthermore, the new assays enabled us to elucidate the molecular function of an ER membrane protein, whose genetic variations can lead to sever hypertriglyceridemia. These findings reveal the usefulness of our assay system for both applied and basic sciences.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

疾病の原因になるヒト細胞表層タンパク質に結合し不活化する抗体は治療薬として有用だが、調製に多大なコストを要する。本研究では、抗体医薬に代わる廉価な低分子化合物を得るための第一歩として、疾病の原因となる細胞表層タンパク質の生合成を特異的に阻害する薬剤を探索するための系の構築を進めた。小規模の探索およびその後の解析から、実験系の効率化と、実験系の特質の解明に成功した。これは、今後の大規模探索に向けて大きな進展である。更に、作成した実験系を使って、変異によって脂質異常症を引き起こすタンパク質の分子機能の解明に役立つ知見を得た。よって、作成した実験系は基礎と応用の両面から有用であることが判明した。

Report

(4 results)
  • 2022 Annual Research Report   Final Research Report ( PDF )
  • 2021 Research-status Report
  • 2020 Research-status Report
  • Research Products

    (10 results)

All 2023 2022 2021 2020 Other

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 2 results,  Open Access: 1 results) Presentation (5 results) (of which Invited: 2 results) Remarks (2 results)

  • [Journal Article] ルシフェラーゼの改変体を利用した小胞体機能の解析と有用化合物の探索2023

    • Author(s)
      門倉 広
    • Journal Title

      日本応用酵素協会誌 2022

      Volume: 57 Pages: 49-49

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Open Access
  • [Journal Article] ヒト細胞内で翻訳途上のタンパク質にジスルフィド結合が形成される仕組み2022

    • Author(s)
      門倉 広
    • Journal Title

      KAGAKU TO SEIBUTSU

      Volume: 60 Issue: 11 Pages: 557-559

    • DOI

      10.1271/kagakutoseibutsu.60.557

    • ISSN
      0453-073X, 1883-6852
    • Year and Date
      2022-11-01
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 哺乳動物細胞PDIファミリー酵素の生理的な基質の同定2020

    • Author(s)
      門倉 広
    • Journal Title

      KAGAKU TO SEIBUTSU

      Volume: 58 Issue: 8 Pages: 441-443

    • DOI

      10.1271/kagakutoseibutsu.58.441

    • NAID

      130008070258

    • ISSN
      0453-073X, 1883-6852
    • Year and Date
      2020-08-01
    • Related Report
      2020 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] ヒト細胞の小胞体中における タンパク質の折り畳みを促進する仕組みの解析2023

    • Author(s)
      門倉 広
    • Organizer
      第78回 東京工業大学細胞制御工学研究センターコロキウム
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] ヒトPDIファミリー酵素によって触媒される タンパク質のジスルフィド結合形成機構2022

    • Author(s)
      門倉 広
    • Organizer
      第23回酵素応用シンポジウム 研究奨励賞受賞講演
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] ヒト小胞体膜タンパク質LMF1による膜を介した電子移動メカニズムの解析2022

    • Author(s)
      佃 竜介, 原田 楠子, 平井 直也, 東 晃太, 小林 大樹, 松本 雅記, 稲葉 謙次
    • Organizer
      第45回 日本分子生物学会年会
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] ヒト細胞小胞体関連機能の変化を検出するための鋭敏で簡便なレポーターの開発と機能評価2021

    • Author(s)
      原田楠子, 八巻 聡, 平井直也, 中村大祐, 河野憲二, 稲葉謙次, 門倉 広
    • Organizer
      第44回日本分子生物学会年会、パシフィコ横浜(横浜、2021年12月2日)
    • Related Report
      2021 Research-status Report
  • [Presentation] ジスルフィド結合が形成される仕組み:独自のアプローチで迫る、ヒト分泌タンパク質の生細胞内における立体構造形成機構2021

    • Author(s)
      門倉 広
    • Organizer
      第5回 有機・生命・計測科学研究交流セミナー
    • Related Report
      2020 Research-status Report
  • [Remarks] 東北大学大学院生命科学研究科/研究/研究者紹介/門倉 広

    • URL

      https://www.lifesci.tohoku.ac.jp/research/teacher/detail---id-19734.html

    • Related Report
      2022 Annual Research Report 2021 Research-status Report
  • [Remarks] 門倉 広|東北大学 大学院 生命科学研究科

    • URL

      https://www.lifesci.tohoku.ac.jp/research/teacher/detail---id-19734.html

    • Related Report
      2020 Research-status Report

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Published: 2020-08-03   Modified: 2024-01-30  

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