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Regulation of the fidelity of homology-directed DNA double-strand break repair by the DNA damage checkpoint system

Research Project

Project/Area Number 20K21399
Research Category

Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)

Allocation TypeMulti-year Fund
Review Section Medium-sized Section 43:Biology at molecular to cellular levels, and related fields
Research InstitutionKyushu University

Principal Investigator

Takahashi Tatsuro  九州大学, 理学研究院, 教授 (50452420)

Project Period (FY) 2020-07-30 – 2023-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2022)
Budget Amount *help
¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2021: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
Fiscal Year 2020: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
KeywordsDNA損傷チェックポイント / ミスマッチ修復 / ツメガエル卵抽出液 / 相同組換え / 染色体不安定性 / ゲノム安定性 / ATM / 相同性依存的修復 / 損傷チェックポイント
Outline of Research at the Start

DNA二重鎖の切断(DSB)応答は、たった一カ所でも致死的となる重大な損傷であるため、DNA損傷チェックポイント機構により厳密に監視、検出されている。DSBは非相同末端結合および相同性依存的修復という二つの修復経路で直される。相同性依存的修復は鋳型となる配列をコピーして修復を行うため、正確性が高い重要なDSB修復機構である。しかしながらこの経路の正確性を維持するには、正しい配列を鋳型として選択することが必要である。本課題では、本研究者らの予備的な実験結果をもとに、DNA損傷チェックポイント機構が相同性依存的修復の正確性を高める可能性を検討し、その分子メカニズムを解析する。

Outline of Final Research Achievements

The DNA damage checkpoint system regulates cellular responses to DNA double-strand breaks by controlling the cell cycle and activating DNA damage repair reactions. Here, we studied how DNA damage checkpoint affects the fidelity of homology-directed repair in Xenopus egg extracts. Down-regulation of the ATM checkpoint pathway increased erroneous recombination between similar sequences, suggesting that ATM regulates the fidelity of homology-directed repair. We also found that a major recombination regulator receives specific phosphorylation during homology-directed repair between similar sequences. These data suggest a novel role of the DNA damage checkpoint pathway in ensuring the fidelity of homology-directed repair.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

遺伝情報物質であるDNAの損傷とその修復は人類の健康と医療にも密接に関連する重要な反応です。DNAの損傷は「損傷チェックポイント」と呼ばれる反応によって検知され、これによって細胞は損傷に対して適切に対応することができるようになります。今回我々は、損傷チェックポイントがDNA修復の正確性を向上させるという、新たな機能を発見しました。この機能は、細胞がDNA損傷を適切に修復するためにはたらくと予想されます。今後、この反応のメカニズムが解明されることで、この反応を原因とする染色体の不安定性や、それにつながる疾患などの理解につながると期待されます。

Report

(4 results)
  • 2022 Annual Research Report   Final Research Report ( PDF )
  • 2021 Research-status Report
  • 2020 Research-status Report
  • Research Products

    (12 results)

All 2022 2021 Other

All Journal Article (1 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 1 results,  Open Access: 1 results) Presentation (9 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 2 results) Remarks (2 results)

  • [Journal Article] Human DDK rescues stalled forks and counteracts checkpoint inhibition at unfired origins to complete DNA replication2021

    • Author(s)
      Jones Mathew J.K.、Gelot Camille、Munk Stephanie、Koren Amnon、Kawasoe Yoshitaka、George Kelly A.、Santos Ruth E.、Olsen Jesper V.、McCarroll Steven A.、Frattini Mark G.、Takahashi Tatsuro S.、Jallepalli Prasad V.
    • Journal Title

      Molecular Cell

      Volume: 81 Issue: 3 Pages: 426-441.e8

    • DOI

      10.1016/j.molcel.2021.01.004

    • Related Report
      2020 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Presentation] Regulation of the fidelity of homology-directed repair in Xenopus egg extracts2022

    • Author(s)
      高橋 達郎
    • Organizer
      国立遺伝学研究所・研究集会「染色体安定維持研究会」
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] WernerヘリカーゼとMutLαエンドヌクレアーゼは一本鎖アニーリングの正確性を制御する2022

    • Author(s)
      河添 好孝
    • Organizer
      第95回日本生化学会大会
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] 試験管内再構成による抗組換え反応のメカニズムの解析2022

    • Author(s)
      久持 涼子
    • Organizer
      第45回日本分子生物学会年会
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] WernerヘリカーゼとMutLαエンドヌクレアーゼは一本鎖アニーリングの正確性を制御する2022

    • Author(s)
      河添 好孝
    • Organizer
      第45回日本分子生物学会年会
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] Regulation of the fidelity of homology-directed repair in Xenopus egg extracts2022

    • Author(s)
      高橋達郎
    • Organizer
      The 11th quinquennial conference on DNA repair
    • Related Report
      2021 Research-status Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] MMRシステムによる相同組換え正確性制御のメカニズム2021

    • Author(s)
      高橋達郎
    • Organizer
      国立遺伝学研究所・研究集会「染色体安定維持研究会」
    • Related Report
      2021 Research-status Report
  • [Presentation] WernerヘリカーゼとMutLαエンドヌクレアーゼは一本鎖アニーリングの正確性を制御する2021

    • Author(s)
      河添好孝
    • Organizer
      第39回染色体ワークショップ・第20回核ダイナミクス研究会
    • Related Report
      2021 Research-status Report
  • [Presentation] WernerヘリカーゼとMutLαエンドヌクレアーゼはDNA二重鎖切断修復の正確性を制御する2021

    • Author(s)
      河添好孝
    • Organizer
      第44回日本分子生物学会年会
    • Related Report
      2021 Research-status Report
  • [Presentation] WernerヘリカーゼとMutLαエンドヌクレアーゼは一本鎖アニーリングの正確性を制御する2021

    • Author(s)
      河添好孝
    • Organizer
      第26回DNA複製・組換え・修復ワークショップ
    • Related Report
      2021 Research-status Report
  • [Remarks] 研究室ウエブサイト

    • URL

      http://www.biology.kyushu-u.ac.jp/~chromosome/index.html

    • Related Report
      2022 Annual Research Report 2020 Research-status Report
  • [Remarks] 研究室ウエブサイト

    • URL

      http://www.biology.kyushu-u.ac.jp/~chromosome/

    • Related Report
      2021 Research-status Report

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Published: 2020-08-03   Modified: 2024-01-30  

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