| Project/Area Number |
20K21410
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Medium-sized Section 43:Biology at molecular to cellular levels, and related fields
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| Research Institution | Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science |
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Principal Investigator |
MASAI Hisao 公益財団法人東京都医学総合研究所, 基礎医科学研究分野, 所長 (40229349)
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| Project Period (FY) |
2020-07-30 – 2023-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2021: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000)
Fiscal Year 2020: ¥2,730,000 (Direct Cost: ¥2,100,000、Indirect Cost: ¥630,000)
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| Keywords | 熱ショック / 酸化ストレス / 浸透圧ストレス / 栄養ストレス / Claspin / Chk1 / DNA複製チェックポイント / 統合的ストレス応答 / NA複製チェックポイント / 複製障害 / 複製チェックポイント / ゲノム不安定性 / 生体ストレス |
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| Outline of Research at the Start |
発がんの過程は複雑であるが、がんの原因となるゲノム変動の大部分は、細胞周期進行において最も時間のかかるDNA複製 (6-8時間)の過程の不全により、直接・間接に引き起こされる。
我々は、種々の細胞に、種々の細胞ストレス（高温、酸化、浸透圧、低酸素、LPS等）を与えることにより(3時間)、Claspinに依存してChk1の活性化が起こることを発見した。この事実は、複製とは一見関連していない細胞ストレスを短時間与えることにより、複製障害が誘起され、複製ストレス応答経路が活性化される可能性を示唆する。
本申請では、種々の細胞ストレスにより、誘導される複製障害のメカニズムとそれによるがん化の可能性を検証する。
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| Outline of Final Research Achievements |
Various biological stresses activate replication checkpoint. Some (high temperature, oxidative stress and arsenate) inhibit DNA replication, while others activate Chk1 without affecting replication. They activate Chk1 both in G1 and S phases in Claspin-independent and -dependent manners, respectively. Furthermore, GCN2, HRI kinases involved in Integrated stress response pathway are required for stress-induced Chk1 activation. These results suggest cross talks between replication checkpoint and stress-induced responses, pointing to a potential mechanism whereby biological stresses may induce genomic instability.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
ストレスは、身体の機能に大きな影響を与える。一方、複製ストレスは、ゲノム不安定性の誘導を介して発がんの究極的な原因となる。細胞は、それを取りまく環境の変化（温度変化、酸素レベルの変動、細菌感染、酸化ストレスなど）に応答して、種々のシグナル経路を発動し、適応を図る。本研究成果では、環境ストレスと複製ストレスのcross talkの存在を証明し、生体ストレスの蓄積が、発がんなどの疾患に至る分子経路を明らかにした。これらの発見は、人の発がんの予防のための新たな方策を示唆する。
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