Remodeling of reactive sulfur metabolism by reactive oxygen species-producing enzyme, Nox: Discovery of reactive sulfur remodelase

• Project/Area Number: 20K21496
• Research Category: Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Medium-sized Section 48:Biomedical structure and function and related fields
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: Akaike Takaaki 東北大学, 医学系研究科, 教授 (20231798)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 住本 英樹 九州大学, 医学研究院, 教授 (30179303)
• Project Period (FY): 2020-07-30 – 2022-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000); Fiscal Year 2021: ¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,000,000、Indirect Cost: ¥600,000); Fiscal Year 2020: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000)
• Keywords: NAPDH oxidase (Nox) / Dual oxidase (Duox) / 活性硫黄分子 / グルタチオントリスルフィド / 統合硫黄メタボローム / NADPH oxidase (Nox) / 活性硫黄 / グルタチオンポリスルフィド / 活性硫黄リモデレース

Outline of Research at the Start

NADPH oxidase (Nox)は、生体内の主要な活性酸素産生酵素として知られているが、驚くべきことに、酸化型グルタチオントリスルフィド(GSSSG)をNADPH依存的に還元後再酸化して、各種還元型パースルフィドを生成するという事実が判明した。この新規の硫黄代謝反応は、溶存酸素の存在下において、硫黄の方が酸素よりも優れた基質であることを示している。本研究は、Nox1-5とdual oxidase (Duox)1-2などのNoxアイソフォームによる、全く新規の硫黄代謝制御機構の発見、さらには、Nox/Duoxが関わる様々な疾患病態の解明と診断・予防・治療法の開発に繋がるものである。

Outline of Final Research Achievements

NADPH oxidase (Nox) is known as a major reactive oxygen species-producing enzyme in various organisms. We found that in HEK cells over-expressed with human Nox4, remarkable amount of various reduced forms of reactive persulfide species (RSS) like glutathione persulfide (GSSH) and dihydrogen persulfide (HSSH) are generated in the cells, and most intriguing thing is that sulfur is extended to become glutathione trisulfide (GSSSH), indicating the this is a unique sulfur oxido-reductase reaction. Our data therefore revealed for the first time that Nox eventually can function as NADPH-dependent sulfur oxidoreductase or RSS-producing or more strictly reactivating enzymes, through this very unique reduction and oxidation of the sulfur molecules.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究は、これまで世界のレドックス医学生物学のセントラルドグマとされてきた、Nox/Duoxが、本当は、硫黄代謝酵素であったというショッキングな事実に遭遇したことを端緒に、まったく未知の硫黄代謝経路である活性硫黄リモデリングの全容解明を目指すものであり、これまでの研究に例を見ない極めてチャレンジングで萌芽的な研究であるといえる。もちろん、これほど独創的な着想と発見は、世界の生命科学、医学領域において他の研究者の追随を許さない。

Research Products

• [Journal Article] Subtilase cytotoxin from Shiga-toxigenic Escherichia coli impairs the inflammasome and exacerbates enteropathogenic bacterial infection. (2022)
  • Author(s): Tsutsuki Hiroyasu, Zhang Tianli, Yahiro Kinnosuke, Ono Katsuhiko, Fujiwara Yukio, Iyoda Sunao, Wei Fan-Yan, Monde Kazuaki, Seto Kazuko, Ohnishi Makoto, Oshiumi Hiroyuki, Akaike Takaaki, Sawa Tomohiro.
  • Journal Title: iScience Volume: 25 Issue: 4 Pages: 104050-104050
  • DOI: 10.1016/j.isci.2022.104050
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Regulation of nitric oxide/reactive oxygen species redox signaling by nNOS splicing variants. (2022)
  • Author(s): Kasamatsu Shingo, Tsutsuki Hiroyasu, Ida Tomoaki, Sawa Tomohiro, Watanabe Yasuo, Akaike Takaaki, Ihara Hideshi.
  • Journal Title: Nitric Oxide Volume: 120 Pages: 44-52
  • DOI: 10.1016/j.niox.2022.01.004
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] What triggers inflammation in COVID-19? (2022)
  • Author(s): Sawa Tomohiro, Akaike Takaaki.
  • Journal Title: eLife Volume: 11
  • DOI: 10.7554/elife.76231
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Redox-dependent internalization of the purinergic P2Y6 receptor limits colitis progression (2022)
  • Author(s): Nishiyama Kazuhiro、Nishimura Akiyuki、Shimoda Kakeru、Tanaka Tomohiro、Kato Yuri、Shibata Takahiro、Tanaka Hiroshi、Kurose Hitoshi、Azuma Yasu-Taka、Ihara Hideshi、Kumagai Yoshito、Akaike Takaaki、Eaton Philip、Uchida Koji、Nishida Motohiro
  • Journal Title: Science Signaling Volume: 15 Issue: 716 Pages: 716-716
  • DOI: 10.1126/scisignal.abj0644
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] GRIM-19 is a target of mycobacterial Zn2+ metalloprotease 1 and indispensable for NLRP3 inflammasome activation. (2022)
  • Author(s): Kurane, T., Matsunaga, T., Ida, T., Sawada, K., Nishimura, A., Fukui, M., Umemura, M., Nakayama, M., Ohara, N., Matsumoto, S., Akaike, T., Matsuzaki, G., Takaesu, G.
  • Journal Title: FASEB Journal Volume: 36 Issue: 1
  • DOI: 10.1096/fj.202101074rr
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Chemical biology of reactive sulfur species: Hydrolysis-driven equilibrium of polysulfides as a determinant of physiological functions. (2022)
  • Author(s): Sawa Tomohiro, Takata Tsuyoshi, Matsunaga Tetsuro, Ihara Hideshi, Motohashi Hozumi, Akaike Takaaki.
  • Journal Title: Antioxidants & Redox Signaling Volume: 36 Issue: 4-6 Pages: 327-336
  • DOI: 10.1089/ars.2021.0170
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Virucidal effect of monogalactosyl diacylglyceride from a green microalga, Coccomyxa sp. KJ, against clinical isolates of SARS-CoV-2 as assessed by a plaque assay. (2021)
  • Author(s): Hayashi Kyoko, Asai Satomi, Umezawa Kazuo, Kakizoe Hidehumi, Miyachi Hayato, Morita Masanobu, Akaike Takaaki, Kuno Hitoshi, Komatsu Satoko, Watanabe Takumi, Kawahara Toshio.
  • Journal Title: Journal of Clinical Laboratory Analysis Volume: 36 Issue: 1
  • DOI: 10.1002/jcla.24146
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Reprogrammed transsulfuration promotes basal-like breast tumor progression via realigning cellular cysteine persulfidation. (2021)
  • Author(s): Erdelyi Katalin, Ditroi Tamas, Johansson Henrik J., Czikora Agnes, Balog Noemi, Silwal-Pandit Laxmi, Ida Tomoaki, Olasz Judit, Hajdu Dorottya, Matrai Zoltan, Csuka Orsolya, Uchida Koji, Tovari Jozsef, Engebraten Olav, Akaike Takaaki, Borresen Dale Anne-Lise, Kasler Miklos, Lehtio Janne, Nagy Peter.
  • Journal Title: Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America Volume: 118 Issue: 45
  • DOI: 10.1073/pnas.2100050118
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Methods in sulfide and persulfide research. (2021)
  • Author(s): Takata Tsuyoshi, Jung Minkyung, Matsunaga Tetsuro, Ida Tomoaki, Morita Masanobu, Motohashi Hozumi, Shen Xinggui, Kevil Christopher G., Fukuto Jon M., Akaike Takaaki.
  • Journal Title: Nitric Oxide Volume: 116 Pages: 47-64
  • DOI: 10.1016/j.niox.2021.09.002
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Sulfide catabolism ameliorates hypoxic brain injury. (2021)
  • Author(s): Marutani E, Morita M, Hirai S, Kai S, Grange RMH, Miyazaki Y, Nagashima F, Traeger L, Magliocca A, Ida T, Matsunaga T, Batten A, Li R, Tanaka T, Ikeda T, Nakagawa A, Atochin DN, Ihara H, Olenchock BA, Shen X, Nishida M, Hanaoka K, Kevil CG, Xian M, Bloch DB, Akaike T, Hindle AG, Motohashi H, Ichinose F, et al.
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 12 Issue: 1 Pages: 3108-3108
  • DOI: 10.1038/s41467-021-23363-x
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Cysteine hydropersulfide inactivates β-lactam antibiotics to form ring opened carbothioic S-acids in bacteria. (2021)
  • Author(s): Ono, K., Kitamura, Y., Zhang, T., Tsutsuki, H., Rahman, A., Akaike, T., Ihara, T., Sawa, T.
  • Journal Title: ACS Chem Biol. Volume: 16 Issue: 4 Pages: 731-739
  • DOI: 10.1021/acschembio.1c00027
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Comment on “Evidence that the ProPerDP method is inadequate for protein persulfidation detection due to lack of specificity”. (2021)
  • Author(s): Doka Eva, Arner Elias SJ, Schmidt Edward E, Dick Tobias P, Vliet Albert van der, Yang Jing, Szatmari Reka, Ditroi Tamas, Wallace John L, Cirino Giuseppe , Olson Kenneth, Motohashi Hozumi, Fukuto Jon M, Pluth Michael D, Feelisch Martin, Akaike Takaaki, Wink David A, Ignarro Louis J, Nagy Peter.
  • Journal Title: Science Advances Volume: 7 Issue: 17
  • DOI: 10.1126/sciadv.abe7006
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] The pivotal role of sulfide catabolism in hypoxia tolerance (2021)
  • Author(s): Marutani, E., Morita, M., Hirai, S., Kai S., Grange, R. M. H., Miyazaki, Y., Nagashima, F., Trager, L., Magliocca, A., Ida, T., Matsunaga, T., Ihara, H., Olenchock, B. A., Shen, X., Nishida, M., Hanaoka, K., Kevil, C. G., Xian, M., Bloch, D. B., Akaike, T., Hindle, A. G., Motohashi, H., and Ichinose, F.
  • Journal Title: Nature Communications Volume: －
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Antioxidative and anti-inflammatory actions of reactive cysteine persulfides (2021)
  • Author(s): T. Zhang, H. Tsutsuki, K. Ono, T. Akaike, T. Sawa
  • Journal Title: Journal of Clinical Biochemistry and Nutrition Volume: 68 Issue: 1 Pages: 5-8
  • DOI: 10.3164/jcbn.20-13
  • NAID: 130007965274
  • ISSN: 0912-0009, 1880-5086
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] High-Precision Sulfur Metabolomics Innovated by a New Specific Probe for Trapping Reactive Sulfur Species (2021)
  • Author(s): Kasamatsu Shingo、Ida Tomoaki、Koga Taisei、Asada Kosho、Motohashi Hozumi、Ihara Hideshi、Akaike Takaaki
  • Journal Title: Antioxidants & Redox Signaling Volume: in press Issue: 18 Pages: 1407-1419
  • DOI: 10.1089/ars.2020.8073
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] On-tissue polysulfide visualization by surface-enhanced Raman spectroscopy benefits patients with ovarian cancer to predict post-operative chemosensitivity (2021)
  • Author(s): Honda Kazufumi、Hishiki Takako、Yamamoto Sohe、Naito Yoshiko、Matsuura Tomomi、Iwaisako Keiko、Masui Toshihiko、Sakuma Tomohiro、Matsubara Osamu、Huang Wilber、Ida Tomoaki、Akaike Takaaki、Masugi Yohei、Sakamoto Michiie、Kato Tomoyasu、Kabe Yasuaki、Suematsu Makoto
  • Journal Title: Redox Biology Volume: 41 Pages: 101926-101926
  • DOI: 10.1016/j.redox.2021.101926
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] ATP exposure stimulates glutathione efflux as a necessary switch for NLRP3 inflammasome activation. (2021)
  • Author(s): Zhang, T., Tsutsuki, H., Islam, W., Ono, K., Takeda, K., Akaike, T. and Sawa, T.
  • Journal Title: Redox Biology Volume: 41 Pages: 101930-101930
  • DOI: 10.1016/j.redox.2021.101930
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Measuring Reactive Sulfur Species and Thiol Oxidation States: Challenges and Cautions in Relation to Alkylation-Based Protocols (2020)
  • Author(s): Nagy Peter、Doka Eva、Ida Tomoaki、Akaike Takaaki
  • Journal Title: Antioxidants & Redox Signaling Volume: 33 Issue: 16 Pages: 1174-1189
  • DOI: 10.1089/ars.2020.8077
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] 呼気オミックスによる硫黄代謝解析と新型コロナ感染症 (2022)
  • Author(s): 赤池孝章
  • Organizer: 第99回日本生理学会大会
  • Invited
• [Presentation] 超硫黄分子の発見と感染防御・免疫・代謝制御に関する研究 (2022)
  • Author(s): 赤池孝章
  • Organizer: 第3回 太田原豊一賞 受賞講演
  • Invited
• [Presentation] 活性酸素シグナル~酸素生物学~そして硫黄生物学：三つの領域を超えて見えてきた世界 (2022)
  • Author(s): 赤池孝章
  • Organizer: 第2回レドックスR&D戦略委員会 春のシンポジウム ―最先端技術が切り拓くレドックスバイオロジー
  • Invited
• [Presentation] 呼気オミックスと未来型医療：ヒューマンエアローム事業の創成 (2022)
  • Author(s): 赤池孝章
  • Organizer: SAカレッジ21年度コースIII月例会
  • Invited
• [Presentation] 定量的超硫黄オミックス・イメージング技術の開発と標準化プロトコールの確立 (2021)
  • Author(s): 赤池孝章
  • Organizer: 令和3(2021)年度 学術変革領域研究(A) 新興硫黄生物学が拓く生命原理変革(硫黄生物学) 第2回月例領域プログレスミーティング
  • Invited
• [Presentation] 硫黄呼吸の生命進化論 (2021)
  • Author(s): 赤池孝章
  • Organizer: 第20回日本ミトコンドリア学会
  • Invited
• [Presentation] レドックスとエネルギー代謝の超硫黄パラダイム (2021)
  • Author(s): 赤池孝章
  • Organizer: 第94回日本生化学会大会
  • Invited
• [Presentation] 最近の超硫黄計測技術の展開 (2021)
  • Author(s): 赤池孝章
  • Organizer: 令和3(2021)年度学術変革領域研究(A) 新興硫黄生物学が拓く生命原理変革(硫黄生物学) 第1回総括班会議
  • Invited
• [Presentation] 硫黄呼吸の革新的イメージングの開発と応用 (2021)
  • Author(s): 赤池孝章
  • Organizer: 新領域創成のための挑戦研究デュオ~Frontier Research in Duo (FRiD)~ 公開セミナー
  • Invited
• [Presentation] 呼気オミックスと未来型医療 (2021)
  • Author(s): 赤池孝章
  • Organizer: 第46回日本医用マススペクトル学会
  • Invited
• [Presentation] 超硫黄分子による生体防御学の新たな潮流 (2021)
  • Author(s): 赤池孝章
  • Organizer: 第32回日本生体防御学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] 超硫黄分子による感染免疫制御とエネルギー代謝 (2021)
  • Author(s): 赤池孝章
  • Organizer: 第41回阿蘇シンポジウム
  • Invited
• [Presentation] 超硫黄分子による電子転移反応とエネルギー代謝 (2021)
  • Author(s): 赤池孝章
  • Organizer: 生理研研究会2021「生命を支える硫黄生物学研究の最前線」
  • Invited
• [Presentation] Sulfur respiration highly conserved and evolved in microbiota and organisms including humans (2021)
  • Author(s): Takaaki Akaike
  • Organizer: World Microbe Forum 2021
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 呼気オミックスによる新型コロナ感染診断法と未来型医療 (2021)
  • Author(s): 赤池孝章
  • Organizer: 第81回分析化学討論会
  • Invited
• [Presentation] 超硫黄代謝と呼気オミックス (2021)
  • Author(s): 赤池孝章
  • Organizer: 第3回国際活性硫黄研究会
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 超硫黄生物学：エネルギー代謝とレドックスシグナル (2021)
  • Author(s): 赤池孝章
  • Organizer: 第74回日本酸化ストレス学会・第21回日本NO学会合同学術集会
  • Invited
• [Presentation] 新型コロナの呼気オミックス解析と未来型呼気医療 (2021)
  • Author(s): 赤池孝章
  • Organizer: 第30回バイオメディカル研究会「健康を測るセンシング技術」
  • Invited
• [Presentation] 活性硫黄分子によるシグナル伝達と代謝制御 (2021)
  • Author(s): 赤池孝章
  • Organizer: 第１回 レドックスR&D戦略委員会シンポジウム
  • Invited
• [Presentation] 活性硫黄分子によるシグナル伝達と代謝制御 (2021)
  • Author(s): 赤池孝章
  • Organizer: 日本農芸化学会2021年度大会
  • Invited
• [Presentation] 新型コロナの感染予防制御とポストコロナ時代の先進医療 (2021)
  • Author(s): 赤池孝章
  • Organizer: 第94回日本細菌学会総会
  • Invited
• [Presentation] NO・活性酸素シグナルから始まる硫黄生物学研究 (2020)
  • Author(s): 赤池孝章
  • Organizer: プラズマバイオコンソーシアム2020 年度研究会
  • Invited
• [Book] 呼気オミックスと個別化医療 (2021)
  • Author(s): 赤池孝章、松永哲郎、井田智章、高田 剛、Jung Minkyung、守田匡伸、本橋ほづみ
  • Total Pages: 94
  • Publisher: Precision Medicine (株)北隆館
• [Book] 生命を支える超硫黄分子の代謝と革新的な計測技術 (2021)
  • Author(s): 本橋ほづみ、赤池孝章
  • Total Pages: 204
  • Publisher: 生化学 (公社)日本生化学会
• [Book] 超硫黄分子の化学と代謝：超硫黄生物学の創成とオミックス先制医療への展望 (2021)
  • Author(s): 赤池孝章、松永哲郎、高田 剛
  • Total Pages: 204
  • Publisher: 生化学 (公社)日本生化学会
• [Book] 超硫黄代謝物の化学と代謝 (2021)
  • Author(s): 高田 剛、松永哲郎、赤池孝章
  • Total Pages: 139
  • Publisher: 実験医学 (株)羊土社
• [Book] 活性硫黄分子種によるエネルギー代謝とタンパク質劣化防止機能 (2021)
  • Author(s): 高田剛, 松永哲郎, 赤池孝章
  • Publisher: バイオサイエンスとインダストリー
• [Book] 4. 抗酸化：活性パースルフィドによる制御 (2020)
  • Author(s): 高田剛, 松永哲郎, 赤池孝章
  • Publisher: 実験医学【食と健康を結ぶメディカルサイエンス 】
• [Remarks] 東北大学大学院医学系研究科環境医学分野ホームページ
  • URL: http://www.toxicosci.med.tohoku.ac.jp/index.html
• [Remarks] Research Mapマイポータル
  • URL: https://researchmap.jp/AkaikeT
• [Remarks] 学術変革領域研究(A) 新興硫黄生物学が拓く生命原理変革(硫黄生物学)ホームページ
  • URL: https://supersulfide-proj.com/
• [Funded Workshop] 第3回国際活性硫黄研究会 (2021)