個別化がんワクチン療法に向けた統合プロテオミクスによる新規がん抗原同定法の開発
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20K21556
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Medium-sized Section 50:Oncology and related fields
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| Research Institution | Aichi Cancer Center Research Institute |
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Principal Investigator |
田口 歩 愛知県がんセンター(研究所), 分子診断TR分野, 分野長 (50817567)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
松下 博和 愛知県がんセンター(研究所), 腫瘍免疫制御TR分野, 分野長 (80597782)
山口 類 愛知県がんセンター(研究所), システム解析学分野, 分野長 (90380675)
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| Project Period (FY) |
2020-07-30 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥6,240,000 (Direct Cost: ¥4,800,000、Indirect Cost: ¥1,440,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
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| Keywords | 難治がん / がん抗原 / 個別化がんワクチン / プロテオミクス / HLAクラスI結合ペプチド / 免疫グロブリン結合タンパク質 / PDXモデル / PDC / がんワクチン / HL Aリガンドーム / 自己抗体結合タンパク |
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| Outline of Research at the Start |
がんワクチン療法は、免疫チェックポイント阻害剤との併用など、複合的がん免疫療法の１つとして大きな期待が寄せられている。個別化がんワクチンのターゲットとなるがん抗原は、ゲノム情報に基づく、変異ペプチド（ネオアンチゲン）として予測同定されるが、免疫応答を誘導するのは、そのわずか数％である。本研究では、PDXモデルを用いたHLAクラスI分子結合ペプチド解析と、血漿中の自己抗体結合タンパク解析を行う。これにより、がん細胞に提示されている抗原ペプチドと、生体で免疫応答を引き起こしている抗原タンパクを同定し、従来のネオアンチゲン予測を加えた統合的な解析から、真に免疫原性の高いがん抗原を同定する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
がんワクチン療法は、免疫チェックポイント阻害剤との併用など、複合的がん免疫療法の１つとして大きな期待が寄せられている。個別化がんワクチンのターゲットとなるがん抗原は、現在、次世代シーケンサーによるゲノム情報に基づく、変異ペプチド（ネオアンチゲン）として予測同定されているが、免疫応答を誘導するのは、ネオアンチゲンのごくわずかである。本研究では、患者腫瘍組織移植（PDX）モデルにおいて、プロテオゲノミクスを応用した超高感度HLAクラスI分子結合ペプチド（HLAリガンドーム）解析を開発する。また、血漿中の自己抗体に結合している抗原タンパク質の網羅的プロテオーム解析を行う。これらの解析により、実際にがん細胞表面に提示されている抗原ペプチドと、生体で実際に免疫応答を引き起こしている抗原タンパク質を同定し、その統合的な解析から、真に免疫原性の高いがん抗原を同定する。本年度は、通常のデータベースサーチに加えてプロテオゲノミクス解析とde novoアミノ酸シーケンシングの統合による革新的なペプチド同定パイプラインの開発を完了した。患者由来肺がん細胞（PDC）、胃がんPDX腫瘍において高深度HLAリガンドーム解析を行い、抗原ペプチドのHLAアリルへの結合親和性スコアと統合して有望なペプチドの選択を進めている。また、自己抗体結合抗原解析においては、pH勾配液体クロマトグラフィーを応用して抗原を溶出することで、1,000個超の抗原同定が可能なハイスループット自己抗体結合抗原解析法を開発した(特願2022-152089)。現在同一患者由来のHLAリガンドームデータと血漿自己抗原プロファイルの統合解析を行っている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度は、通常のデータベースサーチに加えてプロテオゲノミクス解析とde novoアミノ酸シーケンシングの統合による革新的なペプチド同定パイプラインの開発を完了した。これにより、ペプチド同定数を検体当たり10,000～15,000個にまで増加させることに成功した。同一症例から細胞傷害性T細胞が単離できた4例の肺がんPDCと8例の胃がんPDX腫瘍において高深度HLAクラスI分子結合ペプチド（HLAリガンドーム）解析を行い、抗原ペプチドのHLAアリルへの結合親和性スコアと統合して有望なペプチドの選択を進めている。また、自己抗体結合抗原解析においては、pH勾配液体クロマトグラフィーを応用して抗原を溶出することで、1,000個超の抗原同定が可能なハイスループット自己抗体結合抗原解析法を開発した(特願2022-152089)。現在同一患者由来のHLAリガンドームデータと血漿自己抗原プロファイルの統合解析を行っている。
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| Strategy for Future Research Activity |
HLAリガンドームデータと血漿自己抗原プロファイルの統合解析から、最終的ながん抗原同定パイプラインを構築する。また、抗原候補として選択されたHLAクラスI分子結合ペプチドについては、同一症例由来の細胞傷害性T細胞を用いて、その抗原特異的かつHLA拘束性の細胞傷害活性を検討する。
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Report
(3 results)
Research Products
(5 results)
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[Presentation] Physician scientistを志して ～新しい外科の地平線を切り拓くために～2022
Author(s)
森 治樹, 阿部雄一, 梶野泰祐, 夏目誠治, 木下敬史, 大内 晶, 水野和幸, 三宅 亨, 飯田洋也, 細田和貴, 小森康司, 清水泰博, 谷 眞至, 田口 歩
Organizer
第122回 日本外科学会定期学術集会
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