Elucidation of the combined mechanism of autism and hearing loss and its application to treatment

• Project/Area Number: 20K21650
• Research Category: Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Medium-sized Section 56:Surgery related to the biological and sensory functions and related fields
• Research Institution: Kanazawa University
• Principal Investigator: Nishiyama Masaaki 金沢大学, 医学系, 教授 (50423562)
• Project Period (FY): 2020-07-30 – 2022-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000); Fiscal Year 2021: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000); Fiscal Year 2020: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
• Keywords: 自閉症 / 聴覚障害

Outline of Research at the Start

近年、自閉症患者の大規模なゲノム解析によってクロマチンリモデリング因子CHD8が最も有力な自閉症原因候補遺伝子として同定された。申請者はヒト自閉症患者のCHD8変異を再現したモデルマウスを作製し行動解析を行ったところ、このマウスが自閉症様の行動異常を再現することを確認した。その後の研究で、このマウスはミエリン形成の低下やランビエ構造の異常等を示し、聴覚障害を来すことが判明した。本研究では自閉症における聴覚障害の原因となりうる責任病変を特定し、聴覚障害を治療してコミュニケーション障害が回復するかどうかを検証することによって新しい疾患治療法の確立を目指す。

Outline of Final Research Achievements

We performed auditory tests such as auditory brainstem response (ABR) and prepulse inhibition (PPI) using Chd8 heterozygous mice, and found that PPI was increased in these mice, and the latency was prolonged in ABR. Therefore, we focused on the function of CHD8 in oligodendrocytes of the auditory conduction path. In the auditory pathway, Chd8 heterozygous mice showed reduced myelination. Furthermore, we generated oligodendrocyte-specific Chd8 heterozygous mice and performed behavioral analysis, and found that some of the behavioral abnormalities observed in whole-body Chd8 heterozygous mice were reproduced.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

これらの結果から、CHD8変異→オリゴデンドロサイト機能異常→聴覚障害→コミュニケーション障害という因果関係が推測され、聴覚障害がコミュニケーション障害の原因であることが示唆された。すでにわれわれは、同責任病変に対して再ミエリン化促進剤や光遺伝学による治療の実験を進めており、自閉症の治療法への応用について検討している。これらの知見は当初の研究目的に適っており、順調に達成されつつあると考えられる。

Research Products

• [Journal Article] The autism-related protein CHD8 contributes to the stemness and differentiation of mouse hematopoietic stem cells (2021)
  • Author(s): Nita Akihiro、Muto Yoshiharu、Katayama Yuta、Matsumoto Akinobu、Nishiyama Masaaki、Nakayama Keiichi I.
  • Journal Title: Cell Reports Volume: 34 Issue: 5 Pages: 108688-108688
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2021.108688
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The autism-associated protein CHD8 is required for cerebellar development and motor function (2021)
  • Author(s): Kawamura Atsuki、Katayama Yuta、Kakegawa Wataru、Ino Daisuke、Nishiyama Masaaki、Yuzaki Michisuke、Nakayama Keiichi I.
  • Journal Title: Cell Reports Volume: 35 Issue: 1 Pages: 108932-108932
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2021.108932
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Oxytocin ameliorates impaired social behavior in a Chd8 haploinsufficiency mouse model of autism (2021)
  • Author(s): Cherepanov Stanislav M.、Gerasimenko Maria、Yuhi Teruko、Furuhara Kazumi、Tsuji Chiharu、Yokoyama Shigeru、Nakayama Keiichi I.、Nishiyama Masaaki、Higashida Haruhiro
  • Journal Title: BMC Neuroscience Volume: 22 Issue: 1 Pages: 32-32
  • DOI: 10.1186/s12868-021-00631-6
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Chd8 mutation in oligodendrocytes alters microstructure and functional connectivity in the mouse brain (2020)
  • Author(s): Kawamura Atsuki、Abe Yoshifumi、Seki Fumiko、Katayama Yuta、Nishiyama Masaaki、Takata Norio、Tanaka Kenji F.、Okano Hideyuki、Nakayama Keiichi I.
  • Journal Title: Molecular Brain Volume: 13 Issue: 1 Pages: 160-160
  • DOI: 10.1186/s13041-020-00699-x
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Oligodendrocyte dysfunction due to Chd8 mutation gives rise to behavioral deficits in mice (2020)
  • Author(s): Kawamura Atsuki、Katayama Yuta、Nishiyama Masaaki、Shoji Hirotaka、Tokuoka Kota、Ueta Yoshifumi、Miyata Mariko、Isa Tadashi、Miyakawa Tsuyoshi、Hayashi-Takagi Akiko、Nakayama Keiichi I
  • Journal Title: Human Molecular Genetics Volume: - Issue: 8 Pages: 1274-1291
  • DOI: 10.1093/hmg/ddaa036
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Skp2 contributes to cell cycle progression in trophoblast stem cells and to placental development. (2020)
  • Author(s): Yamauchi, Y., Nita, A., Nishiyama, M., Muto, Y., Shimizu, H., Nakatsumi, H., Nakayama, K. I.
  • Journal Title: Genes Cells Volume: XX Issue: 6 Pages: 427-438
  • DOI: 10.1111/gtc.12769
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 自閉症の発症メカニズムの解明と創薬開発への応用：自閉症は大人になっても治せるか？ (2021)
  • Author(s): 西山 正章
  • Organizer: 第18回日本予防医学会
  • Invited
• [Presentation] 自閉症の発症メカニズムの解明と創薬開発への応用 (2021)
  • Author(s): 西山 正章
  • Organizer: 第44回日本分子生物学会年会
  • Invited
• [Presentation] クロマチンリモデリング因子Chd8の変異による自閉症発症に関与する神経細胞種の同定 (2021)
  • Author(s): 川村 敦生、片山 雄太、中山 敬一、西山 正章
  • Organizer: 第44回日本分子生物学会年会
• [Presentation] クロマチンリモデリング因子の動態観察による自閉症の発症メカニズムの解明 (2021)
  • Author(s): 塚本 康寛、川村 敦生、魏 威凛、Ayhan Yurtsever、白石 大智、中山 敬一、古寺 哲幸、福間 剛士、西山 正章
  • Organizer: 第44回日本分子生物学会年会
• [Presentation] Oligodendrocyte dysfunction due to Chd8 mutation gives rise to behavioral deficits in mice (2020)
  • Author(s): Masaaki Nishiyama
  • Organizer: The 43rd Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Remarks] 金沢大学医薬保健研究域医学系 組織細胞学
  • URL: http://ana1.w3.kanazawa-u.ac.jp/