Elucidation of unknown network mechanism of osteoprotegerin in bone, cardiovascular and digestive system

• Project/Area Number: 20K21689
• Research Category: Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Medium-sized Section 57:Oral science and related fields
• Research Institution: Matsumoto Dental University
• Principal Investigator: UDAGAWA NOBUYUKI 松本歯科大学, 歯学部, 教授 (70245801)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 小出 雅則 松本歯科大学, 総合歯科医学研究所, 准教授 (10367617) ; 中道 裕子 松本歯科大学, 総合歯科医学研究所, 准教授 (20350829) ; 中村 美どり 松本歯科大学, 歯学部, 准教授 (90278177) ; 山下 照仁 松本歯科大学, 総合歯科医学研究所, 准教授 (90302893) ; 上原 俊介 松本歯科大学, 歯学部, 講師 (90434480)
• Project Period (FY): 2020-07-30 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000); Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2020: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000)
• Keywords: 破骨細胞 / 骨芽細胞 / 骨代謝カップリング / 骨粗鬆症 / オステオプロテゲリン / RANKL / ペリオスチン / 心不全 / OPG / 心肥大 / 高血圧 / アンジオテンシンII / アンジオテンシンⅡ / 骨吸収 / 骨形成 / 歯周病 / 心臓血管疾患 / Siglec-15 / 骨リモデリング

Outline of Research at the Start

破骨細胞分化因子RANKLのデコイ受容体であるオステオプロプロテゲリン（OPG）は骨吸収抑制に作用するサイトカインである。OPG遺伝子欠損マウスは、骨粗鬆化の他、歯槽骨破壊、血管石灰化、心臓肥大、糖尿病といった全く異なる全身病態を発症する。また、消化管分泌ホルモンであるインクレチンの一種であるGIPの受容体遺伝子欠損マウスも、破骨細胞の分化が亢進し、骨粗鬆症を呈する。そこで、OPG欠損マウスに対して、インクレチン関連各種薬剤の投与実験を行う。また、OPG欠損マウスおよびRANKL遺伝子高発現マウスの心臓血管・循環器系の解析を行うと共に、OPGのRANKLに依存しない新規機能の発見を目指す。

Outline of Final Research Achievements

We analyzed whether osteoprotegerin (OPG) affects aortic architecture in angiotensin II (Ang II)-induced hypertension. Fatal aortic rupture and aortic dissection were observed in OPG gene-deficient mice subcutaneously administered Ang II for 28 days. Lack of OPG was associated with decreased myocardial thickness and increased number of elastin breaks, as well as increased periostin expression. Recombinant OPG administration reduced fatal aortic rupture and aortic dissection. These experimental results suggest that OPG protects aortic rupture and dissection in AngII-induced hypertension by inhibiting RANKL and periostin expression.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

OPG遺伝子欠損マウスは、骨吸収が著しく亢進するが、骨形成も亢進する骨代謝共役モデルマウスであり、歯槽骨吸収が亢進する歯周病モデルである。一方、心不全患者は骨粗鬆症による腰椎骨折のリスクが高く、慢性腎臓病、慢性閉塞性肺疾患などの合併症はさらに予後を悪化させる。本研究成果により、骨組織と循環器におけるオステオプロテゲリンの知られざるネットワーク機構を解明することができた。今後の更なる研究の進展により、骨代謝研究が、循環器のみならず内分泌器や消化器などの各種疾患の発症メカニズムの解明や治療薬の開発に寄与する可能性を秘めており、高い社会的意義を有するものと考えている。

Research Products

• [Journal Article] Angiotensin II induces aortic rupture and dissection in osteoprotegerin-deficient mice (2022)
  • Author(s): Tsuruda T, Yamashita A, Otsu M, Koide M, Nakamichi Y, Sekita-Hatakeyama Y, Hatakeyama K, Funamoto T, Chosa E, Asada Y, Udagawa N, Kato J, Kitamura K
  • Journal Title: Journal of the American Heart Association Volume: 11 Issue: 8
  • DOI: 10.1161/jaha.122.025336
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Inhibitor of protein kinase N3 suppresses excessive bone resorption in ovariectomized mice (2022)
  • Author(s): Shunsuke Uehara, Hideyuki Mukai, Teruhito Yamashita, Masanori Koide, Kohei Murakami, Nobuyuki Udagawa, Yasuhiro Kobayashi
  • Journal Title: J Bone Miner Metab . Volume: 40 Issue: 2 Pages: 251-261
  • DOI: 10.1007/s00774-021-01296-1
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Evidence for the major contribution of remodeling-based bone formation in sclerostin-deficient mice. (2022)
  • Author(s): Koide M, Yamashita T, Nakamura K, Yasuda H, Udagawa N, Kobayashi Y
  • Journal Title: Bone Volume: 160 Pages: 116401-116401
  • DOI: 10.1016/j.bone.2022.116401
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Positive and Negative Regulators of Sclerostin Expression. (2022)
  • Author(s): Iwamoto R, Koide M, Udagawa N, Kobayashi Y
  • Journal Title: Int J Mol Sci Volume: 23 Issue: 9 Pages: 4895-4895
  • DOI: 10.3390/ijms23094895
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 歯周病と骨粗鬆症. (2022)
  • Author(s): 宇田川信之，田口 明，中村美どり
  • Journal Title: 診断と治療 Volume: 110 Pages: 1165-1171
• [Journal Article] 松本歯科大学歯学部におけるインプラント埋入実習の学習効果に関する検討． (2022)
  • Author(s): 冨士岳志，樋口大輔，齋藤安奈，宇田川信之，蓜島弘之
  • Journal Title: 日本歯科医学教育学会雑誌 Volume: 38 Pages: 148-157
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 炭酸アパタイト系骨補填材によりサイナスリフトおよび歯槽骨造成を行った症例の組織学的観察. (2022)
  • Author(s): 成瀬啓一，樋口大輔，宇田川信之，矢島安朝
  • Journal Title: 日本口腔インプラント学会誌 Volume: 35 Pages: 29-33
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 下顎小臼歯部にみられた過剰歯の1例 (2022)
  • Author(s): 加藤那奈，宮尾琴音，中村浩志，中村美どり，松田厚子，森山敬太，正村正仁，大須賀直人
  • Journal Title: 小児歯科学雑誌 Volume: 60 Pages: 122-128
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Characterization, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of anti-Siglec-15 antibody and its potency for treating osteoporosis and as follow-up treatment after parathyroid hormone use. (2021)
  • Author(s): Tsuda E, Fukuda C, Okada A, Karibe T, Hiruma Y, Takagi N, Isumi Y, Yamamoto T, Hasegawa T, Uehara S, Koide M, Udagawa N, Amizuka N, Kumakura S.
  • Journal Title: Bone. Volume: Epub 2021 Oct 27. Pages: 116241-116241
  • DOI: 10.1016/j.bone.2021.116241
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Effector memory CD4+T cells in mesenteric lymph nodes mediate bone loss in food-allergic enteropathy model mice, creating IL-4 dominance (2021)
  • Author(s): Ono-Ohmachi Aiko、Udagawa Nobuyuki、Nakamichi Yuko、Koide Masanori、Nakajima-Adachi Haruyo
  • Journal Title: Mucosal Immunology Volume: 14 Issue: 6 Pages: 1335-1346
  • DOI: 10.1038/s41385-021-00434-2
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] RANKL/OPG ratio regulates odontoclastogenesis in damaged dental pulp (2021)
  • Author(s): Daisuke Nishida , Atsushi Arai , Lijuan Zhao , Mengyu Yang , Yuko Nakamichi , Kanji Horibe , Akihiro Hosoya , Yasuhiro Kobayashi , Nobuyuki Udagawa , Toshihide Mizoguchi
  • Journal Title: Scientific reports Volume: 11(1) Issue: 1 Pages: 4575-4575
  • DOI: 10.1038/s41598-021-84354-y
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Histochemical assessment on the cellular interplay of vascular endothelial cells and septoclasts during endochondral ossification in mice. (2021)
  • Author(s): Tsuchiya E., Hasegawa T., Hongo H., Yamamoto T., Abe M., Yoshida T., Zhao S., Tsuboi K., Udagawa N., Freitas PHL., Li M., Kitagawa Y., Amizuka N.
  • Journal Title: Microscopy. Volume: 70 Issue: 2 Pages: 201-214
  • DOI: 10.1093/jmicro/dfaa047
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Osteoclast differentiation by RANKL and OPG signaling pathways (2020)
  • Author(s): Udagawa Nobuyuki、Koide Masanori、Nakamura Midori、Nakamichi Yuko、Yamashita Teruhito、Uehara Shunsuke、Kobayashi Yasuhiro、Furuya Yuriko、Yasuda Hisataka、Fukuda Chie、Tsuda Eisuke
  • Journal Title: Journal of Bone and Mineral Metabolism Volume: 39 Issue: 1 Pages: 19-26
  • DOI: 10.1007/s00774-020-01162-6
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Sclerostin expression in trabecular bone is downregulated by osteoclasts (2020)
  • Author(s): Masanori Koide, Teruhito Yamashita, Kohei Murakami, Shunsuke Uehara, Keigo Nakamura, Midori Nakamura, Mai Matsushita, Toshiaki Ara, Hisataka Yasuda, Josef M Penninger, Naoyuki Takahashi, Nobuyuki Udagawa, Yasuhiro Kobayashi
  • Journal Title: Sci Rep . Volume: 10 Issue: 1 Pages: 13751-13751
  • DOI: 10.1038/s41598-020-70817-1
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] The Vitamin D Receptor in Osteoblast-Lineage Cells Is Essential for the Proresorptive Activity of 1α,25(OH)2D3 In Vivo (2020)
  • Author(s): Tomoki Mori, Kanji Horibe, Masanori Koide, Shunsuke Uehara, Yoko Yamamoto, Shigeaki Kato, Hisataka Yasuda, Naoyuki Takahashi, Nobuyuki Udagawa, Yuko Nakamichi
  • Journal Title: Endocrinology . Volume: 161 Issue: 11 Pages: 1-14
  • DOI: 10.1210/endocr/bqaa178
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Osteoprotegerin-dependent Mcell self-regulation balances gut infection and immunity. (2020)
  • Author(s): Kimura S, Nakamura Y, Kobayashi N, Shiroguchi K, KawakamiE, Mutoh M, Takahashi-Iwanaga H, Yamada T, Hisamoto M, Nakamura M, Udagawa N, Sato S, KaishoT, Iwanaga T, Hase K.
  • Journal Title: Nat Commun Volume: 11 Issue: 1 Pages: 234-234
  • DOI: 10.1038/s41467-019-13883-y
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Astrocytic phagocytosis is a compensatory mechanism for microglial dysfunction (2020)
  • Author(s): Konishi Hiroyuki、Okamoto Takayuki、Hara Yuichiro、Komine Okiru、Tamada Hiromi、Maeda Mitsuyo、Osako Fumika、Kobayashi Masaaki、Nishiyama Akira、Kataoka Yosky、Takai Toshiyuki、Udagawa Nobuyuki、Jung Steffen、Ozato Keiko、Tamura Tomohiko、Tsuda Makoto、Yamanaka Koji、Ogi Tomoo、Sato Katsuaki、Kiyama Hiroshi
  • Journal Title: The EMBO Journal Volume: 39 Issue: 22
  • DOI: 10.15252/embj.2020104464
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Osteocytic Osteolysis in PTH-treated Wild-type and Rankl-/- Mice Examined by Transmission Electron Microscopy, Atomic Force Microscopy, and Isotope Microscopy. (2020)
  • Author(s): Hongo H., Hasegawa T., Saito M., Tsuboi K., Yamamoto T., Sasaki M., Abe M., Freitas PHL., Yurimoto H., Udagawa N., Li M., Amizuka N.
  • Journal Title: J Histochem Cytochem. Volume: 68 Issue: 10 Pages: 651-668
  • DOI: 10.1369/0022155420961375
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] 歯科再生医療の最前線」骨はダイナミックに躍動している！ (2022)
  • Author(s): 宇田川信之
  • Organizer: 日本歯科産業学会 （第37回）
  • Invited
• [Presentation] ビタミンDの骨組織における役割とは？ (2022)
  • Author(s): 宇田川信之
  • Organizer: 日本骨免疫学会ウインタースクール（第6回）
  • Invited
• [Presentation] 歯科臨床最前線 「骨増生＆骨を科学する」 骨は生きている －骨吸収と骨形成のカップリング機構－ (2022)
  • Author(s): 宇田川信之
  • Organizer: 日本顎咬合学会学術大会・6支部学術大会［合同開催］（第40回）
  • Invited
• [Presentation] 「臨床と基礎から考える咬合 －「力と骨」の観点から－」 歯周組織で力の伝達を考える場合の「骨細胞」の役割 (2022)
  • Author(s): 宇田川信之
  • Organizer: Dentistry, Quo Vadis? （第23回）
  • Invited
• [Presentation] 「糖鎖認識分子による炎症制御と組織再生」 Siglec-15は破骨細胞分化・骨吸収機能および骨芽細胞分化に重要な役割を果たす (2022)
  • Author(s): 宇田川信之，中村美どり，小出雅則，小林泰浩
  • Organizer: 歯科基礎学会学術大会（第64回）
  • Invited
• [Presentation] Siglec-15は破骨細胞分化・機能と骨芽細胞分化に重要な役割を果たす (2022)
  • Author(s): 宇田川信之, 中村美どり, 小出雅則, 上原俊介, 山下照仁, 中道裕子, 小林泰浩
  • Organizer: 日本骨免疫学会（第7回）
• [Presentation] 骨芽細胞・骨細胞のビタミンD受容体（VDR）は、in vivoにおいても活性型ビタミンD による骨吸収促進作用に不可欠である (2022)
  • Author(s): 中道裕子，森智紀，宇田川信之
  • Organizer: 日本骨免疫学会ウインタースクール（第6回）
• [Presentation] 食物アレルギー性腸炎併発骨量減少におけるIL-4の役割の解析 (2022)
  • Author(s): 井雅人，宇野智，山田悟生，中村翔太郎，曽我皓平，中道裕子，小出雅則，高野智弘，宇田川信之，清野宏，八村敏志，足立(中嶋)はるよ
  • Organizer: 日本農芸化学会 2022年度大会
• [Presentation] 老化間葉系幹細胞はDkk1を分泌し骨芽細胞分化を抑制する (2022)
  • Author(s): 石田昌義, 松井龍一, 岩本莉奈, 宇田川信之, 小林泰浩
  • Organizer: 日本骨免疫学会 (第7回)
• [Presentation] スクレロスチン遺伝子欠損マウスの骨形成には、主にリモデリングベースの骨形成が寄与する (2022)
  • Author(s): 小出雅則，山下照仁，保田尚孝，宇田川信之，小林泰浩
  • Organizer: 日本骨代謝学会学術集会 （第40回）
• [Presentation] ピジェネティック制御因子G9aによる破骨細胞分化・機能制御 (2022)
  • Author(s): 小松浩一郎，出野尚，中島和久，小林泰浩，宇田川信之，山下照仁，二藤彰
  • Organizer: 日本骨代謝学会学術集会 （第40回）
• [Presentation] The vitamin D receptor in osteoblastic cells is crucial for the proresorptive activity, hypercalcemia, and soft tissue calcification, induced by 1α,25(OH)2D3 (2022)
  • Author(s): Yuko Nakamichi, Tomoki Mori, Hisataka Yasuda, Naoyuki Takahashi, Nobuyuki Udagawa
  • Organizer: Vitamin D Workshop (24th)
  • Invited
• [Presentation] マクロファージはLepR陽性細胞を活性化し骨再生を促進する (2022)
  • Author(s): 何治鋒，溝口利英，平賀徹，中道裕子，山下照仁，小出雅則，宇田川信之，小林泰浩
  • Organizer: 歯科基礎学会学術大会 （第64回）
• [Presentation] シアル酸受容体タンパク質Siglec-15 中和抗体の破骨細胞と骨芽細胞に対する作用 (2022)
  • Author(s): 中村美どり，宇田川信之，小出雅則，上原俊介，山下照仁，小林泰浩
  • Organizer: 歯科基礎学会学術大会 （第64回）
• [Presentation] ビタミンDの骨組織における役割とは？ (2022)
  • Author(s): 宇田川信之
  • Organizer: 第6回日本骨免疫学会ウインタースクール
  • Invited
• [Presentation] マクロファージはLepR陽性細胞を活性化し骨再生を促進する (2021)
  • Author(s): 何治鋒，溝口 利英，平賀徹，村上康平，中道裕子，山下照仁，小出雅則，宇田川信之， 小林泰浩
  • Organizer: 日本骨代謝学会学術集会 （第39回）
• [Presentation] RANKL/OPG比は損傷した歯髄における破歯細胞形成を調節する (2021)
  • Author(s): 西田大輔，荒井敦，堀部寛治，中道裕子，細矢明宏，中村浩彰，小林泰浩，宇田川信之， 溝口利英
  • Organizer: 日本骨代謝学会学術集会 （第39回）
• [Presentation] RANKL-RANK-OPG シグナル研究の最前線」 心血管保護因子としてのオステオプロテゲリン (2020)
  • Author(s): 鶴田敏博，小出雅則，中道裕子，中村美どり，宇田川信之，北村和雄
  • Organizer: 歯科基礎学会学術大会 （第62回）
  • Invited
• [Presentation] 膜型RANKLを標的にした骨形成促進薬の開発 (2020)
  • Author(s): 青木和広，清水優里，Lu Wei，廣橋優奈，曽根絵梨，池淵 祐樹，Masud Khan，Fatma Rashed，田村幸彦，菅森泰隆，寺坂尚紘，宇田川信之，依田哲也，本間 雅，菅 裕明
  • Organizer: 歯科基礎学会学術大会 （第62回）
  • Invited
• [Presentation] 骨は生きている ‐骨粗鬆症の予防と治療 (2020)
  • Author(s): 宇田川信之
  • Organizer: 第1回日本基礎老化学会市民フォーラム
  • Invited
• [Presentation] 人生100歳時代を迎え、次世代型の保存治療学を求める (2020)
  • Author(s): 宇田川信之，中村勝文，赤司征大，横瀬敏志
  • Organizer: 日本歯科保存学会（第153回）
  • Invited
• [Presentation] Siglec-15は破骨細胞による骨吸収活性と骨芽細胞の分化に重要な役割を果たす (2020)
  • Author(s): 中村美どり, 中村浩志, 大須賀直人, 宇田川信之
  • Organizer: 日本小児歯科学会大会 （第58回）
• [Presentation] BMP 誘導性の異所性骨における骨形成抑制因子スクレロスチン陽性細胞の経時的観察 (2020)
  • Author(s): 松下雅衣，小出雅則，芳澤享子，堀部寛治，小林泰浩，山下照仁，中道裕子， 上原俊介，宇田川信之
  • Organizer: 歯科基礎学会学術大会 （第62回）
• [Presentation] プロテインキナーゼN3 (Pkn3) 阻害剤は、卵巣切除に伴う骨量減少を骨吸収抑制により軽減する (2020)
  • Author(s): 上原俊介，山下照仁，村上康平，小出雅則，宇田川信之，小林泰浩
  • Organizer: 日本骨代謝学会学術集会 （第38回）
• [Presentation] モデリングおよび骨リモデリング領域の骨芽細胞の活性化における組織細胞学的検索 (2020)
  • Author(s): 阿部未来，長谷川智香，宇田川信之，網塚憲生
  • Organizer: 日本骨代謝学会学術集会 （第38回）
• [Presentation] 間葉系幹細胞の骨芽細胞分化に及ぼす細胞老化の影響 (2020)
  • Author(s): 松井龍一, 上原俊介，宇田川信之，吉成伸夫，小林泰浩
  • Organizer: 日本骨代謝学会学術集会 （第38回）
• [Presentation] 象牙芽細胞の枯渇は象牙芽細胞の分化と石灰化を誘導する (2020)
  • Author(s): 溝口利英，趙 麗娟，荒井 敦，堀部寛治，細矢明宏，岡部幸司，進 正史，小林泰浩，宇田川信之，高橋直之
  • Organizer: 日本骨代謝学会学術集会 （第38回）
• [Book] Encyclopedia of Bone Biology (2020)
  • Author(s): Takahashi N, Nakamichi Y, Udagawa N
  • Total Pages: 2374
  • Publisher: Academic Press
• [Book] Principles of Bone Biology (2020)
  • Author(s): Takahashi N, Kobayashi Y, Udagawa N
  • Total Pages: 2024
  • Publisher: Elsevier Inc.