Elucidation of the regulatory mechanism of cell function by the nutrition-metabolism-epigenome axis

• Project/Area Number: 20K21747
• Research Category: Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Medium-sized Section 59:Sports sciences, physical education, health sciences, and related fields
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: Sakai Juro 東京大学, 先端科学技術研究センター, 教授 (80323020)
• Project Period (FY): 2020-07-30 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥6,370,000 (Direct Cost: ¥4,900,000、Indirect Cost: ¥1,470,000); Fiscal Year 2021: ¥3,510,000 (Direct Cost: ¥2,700,000、Indirect Cost: ¥810,000); Fiscal Year 2020: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
• Keywords: エピゲノム / 代謝シグナル / 脂肪細胞 / 細胞運命決定 / 環境 / 栄養

Outline of Research at the Start

細胞はどのようにして細胞外の環境変化を感知し、これに応答するのかは細胞生物学の中心的な課題である。近年、遺伝子の転写がクロマチン構造によって調節されていることが示唆されているが、細胞内シグナル伝達がどのようにしてクロマチンのリモデリングにつながるのか、メカニズム解明はまだ不十分である。本研究は「栄養が代謝とエピゲノムを介して細胞の運命（分化・増殖・遊走）を決定する（栄養-代謝-エピゲノム軸）」ことを科学的に証明する新しい栄養学を提唱するものである。これは「摂取する栄養によって私達の体質を変化させるのか」、という長年の問いに答えるものであり体質学にもつながる。

Outline of Final Research Achievements

Elucidation of pathology and prevention of lifestyle-related diseases caused by obesity are major issues in medicine and health science. In this study, we aimed to elucidate the epigenetic mechanism by which adipocytes acquire the function of accumulating fat. We performed an integrated analysis of the metabolome, transcriptome, and epigenome during adipocyte differentiation under high and low glucose conditions. It was suggested that adipocytes metabolize extracellular glucose to α-ketoglutarate, which is sensed by histone demethylase, and rewrite the epigenome of glycolysis genes, thereby acquiring the function of converting glucose into fat and accumulating it. This study clarified a part of the regulatory mechanism of adipocyte function by the nutrition-metabolism-epigenome axis.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

肥満に起因した生活習慣病の病態解明と予防は医学・健康科学の大きな課題であるが、脂肪細胞が糖を脂肪に変換して蓄積する機能を獲得するしくみは不明であった。本研究により栄養-代謝-エピゲノム軸による脂肪細胞機能調節の仕組みの一端がはじめて明らかとなった。本研究で得られた成果は、生活習慣病の効果的な予防・治療法につながることが期待される。

Research Products

• [Journal Article] Epitranscriptomics in metabolic disease. (2023)
  • Author(s): Matsumura Y, Wei FY, Sakai J.
  • Journal Title: Nat Metab Volume: 5(3) Issue: 3 Pages: 370-384
  • DOI: 10.1038/s42255-023-00764-4
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Epigenetic and environmental regulation of adipocyte function. (2022)
  • Author(s): Matsumura Y, Osborne T.F, Sakai J.
  • Journal Title: The Journal of Biochemistry (Review) Volume: 172 Issue: 1 Pages: 9-16
  • DOI: 10.1093/jb/mvac033
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] MYPT1-PP1β phosphatase negatively regulates both chromatin landscape and co-activator recruitment for beige adipogenesis (2022)
  • Author(s): Takahashi H, Yang G, Yoneshiro T, Abe Y, Ito R, Yang C, et al.
  • Journal Title: Nat Commun Volume: 13 Issue: 1 Pages: 5715-5715
  • DOI: 10.1038/s41467-022-33363-0
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Epigenetic and environmental regulation of adipocytes. (2022)
  • Author(s): Matsumura Y, Osborne T.F, Sakai J.
  • Journal Title: The Journal of Biochemistry (Review) Volume: -
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] β-Adrenergic signal and epigenomic regulatory process for adaptive thermogenesis. (2022)
  • Author(s): Matsumura Y, Osborne T.F, Ito R, Takahashi H, Sakai J.
  • Journal Title: Thermal Biology Volume: -
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Selective PPARα Modulator Pemafibrate and Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitor Tofogliflozin Combination Treatment Improved Histopathology in Experimental Mice Model of Non-Alcoholic Steatohepatitis (2022)
  • Author(s): Murakami K, Sasaki Y, Asahiyama M, Yano W, Takizawa T, Kamiya W, Matsumura Y, Anai M, Osawa T, Fruchart JC, Fruchart-Najib J, Aburatani H, Sakai J, Kodama T, Tanaka T.
  • Journal Title: Cells Volume: 11 Issue: 4 Pages: 720-720
  • DOI: 10.3390/cells11040720
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Spatiotemporal dynamics of SETD5-containing NCoR-HDAC3 complex determines enhancer activation for adipogenesis. (2021)
  • Author(s): Matsumura Y, Ito R, Yajima Y, Yamaguchi R, Tanaka T, Kawamura T, Magoori K, Abe Y, Uchida A, Yoneshiro T, Hirakawa H, Zhang J, Arai M, Yang C, Yang G, Takahashi H, Fujihashi H, Nakaki R, Yamamoto S, Ota S, Tsutsumi S, Inoue S, Kimura H, Wada Y, Kodama T, Inagaki T, Osborne TF, Aburatani H, Node K, Sakai J.
  • Journal Title: Nature Commun Volume: 12 Pages: 7045-7045
  • DOI: 10.21203/rs.3.rs-250361/v1
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] ERAD components Derlin-1 and Derlin-2 are essential for postnatal brain development and motor function (2021)
  • Author(s): Sugiyama T, Murao N, Kadowaki H, Takao K, Miyakawa T, Matsushita Y, Katagiri T, Futatsugi A, Shinmyo Y, Kawasaki H, Sakai J, Shiomi K, Nakazato M, Takeda K, Mikoshiba K, Ploegh HL, Ichijo H, Nishitoh H
  • Journal Title: iScience Volume: 24 Issue: 7 Pages: 102758-102758
  • DOI: 10.1016/j.isci.2021.102758
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Measurement of the nuclear concentration of α-ketoglutarate during adipocyte differentiation by using a fluorescence resonance energy transfer-based biosensor with nuclear localization signals (2021)
  • Author(s): Suzuki Tomohiro、Hayashi Mayuko、Komatsu Tetsuro、Tanioka Akiko、Nagasawa Masahiro、Tanimura-Inagaki Kyoko、Rahman Mohammad Sharifur、Masuda Shinnosuke、Yusa Kosuke、Sakai Juro、Shibata Hiroshi、Inagaki Takeshi
  • Journal Title: Endocrine Journal Volume: 68 Issue: 12 Pages: 1429-1438
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ21-0255
  • NAID: 130008136509
  • ISSN: 0918-8959, 1348-4540
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Ubiquitination-dependent and -independent repression of target genes by SETDB1 reveal a context-dependent role for its methyltransferase activity during adipogenesis (2021)
  • Author(s): Zhang J, Matsumura Y, Kano Y, Yoshida A, Kawamura T, Hirakawa H, Inagaki T, Tanaka T, Kimura H, Yanagi S, Fukami K, Doi T, Osborne TF, Kodama T, Aburatani H, Sakai J.
  • Journal Title: Genes Cells Volume: 26 Issue: 7 Pages: 513-529
  • DOI: 10.1111/gtc.12868
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Metabolic flexibility via mitochondrial BCAA carrier SLC25A44 is required for optimal fever (2021)
  • Author(s): Yoneshiro T, Kataoka N, Walejko JM, Ikeda K, Brown Z, Yoneshiro M, Crown SB, Osawa T, Sakai J, McGarrah RW, White PJ, Nakamura K, Kajimura S.
  • Journal Title: Elife Volume: 10
  • DOI: 10.7554/elife.66865
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Loss of Down syndrome critical region-1 leads to cholesterol metabolic dysfunction that exaggerates hypercholesterolemia in ApoE-null background (2021)
  • Author(s): Muramatsu Masashi、Osawa Tsuyoshi、Miyamura Yuri、Nakagawa Suguru、Tanaka Toshiya、Kodama Tatsuhiko、Aburatani Hiroyuki、Sakai Juro、Ryeom Sandra、Minami Takashi
  • Journal Title: Journal of Biological Chemistry Volume: 296 Pages: 100697-100697
  • DOI: 10.1016/j.jbc.2021.100697
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Ubiquitination dependent and independent repression of target genes by SETDB1 reveals a context dependent role for its methyltransferase activity during adipogenesis (2021)
  • Author(s): Zhang J, Matsumura Y, Kano Y, Yoshida A, Kawamura T, Hirakawa H, Inagaki T, Tanaka T, Kimura H, Yanagi S, Fukami K, Doi T, Osborne TF, Kodama T, Aburatani H, Sakai J.
  • Journal Title: Genes to Cells Volume: in press
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] SETD5-NCoR-HDAC3複合体の動的変化は脂肪細胞のエンハンサーを活性化する (2023)
  • Author(s): 松村欣宏，伊藤亮，矢島あゆむ，山口玲，田中十志也，川村猛，馬郡健太，内田あおい，米代武司，張吉，楊超然，高橋宙大，稲垣毅，油谷浩幸，野出孝一，酒井寿郎
  • Organizer: 第26回アディポサイエンスシンポジウム
• [Presentation] 褐色脂肪組織と白色脂肪組織におけるヒストン脱メチル化酵素JMJD1Aの寒冷適応に対する組織特異的な役割 (2022)
  • Author(s): 伊藤亮, 謝詩雨, Tumenjargal Myagmar, 楊超然, 米代武司, 松村欣宏, 酒井寿郎
  • Organizer: 第65回日本糖尿病学会
• [Presentation] シグナル感知とヒストン脱メチル化による熱産生・エネルギー消費制御機構 (2022)
  • Author(s): 酒井寿郎
  • Organizer: 第95回日本内分泌学会
  • Invited
• [Presentation] MYPT1-PP1β脱リン酸化酵素複合体によるベージュ化制御機構の解明 (2022)
  • Author(s): 高橋宙大, 楊歌, 米代武司, 伊藤亮, 松村欣宏, 酒井寿郎
  • Organizer: 第95回日本内分泌学会
• [Presentation] 褐色脂肪組織と白色脂肪組織で異なるヒストン脱メチル化酵素JMJD1Aの寒冷適応に対する役割 (2022)
  • Author(s): 伊藤亮, 謝詩雨, Myagmar Tumenjargal, 楊超然, 米代武司, 松村欣宏, 酒井寿郎
  • Organizer: 第95回日本内分泌学会
• [Presentation] SETD5-NCoR-HDAC3 複合体の時空間ダイナミクスは脂肪細胞分化のエンハンサー活性化を制御する (2022)
  • Author(s): 松村欣宏, 伊藤亮, 矢島あゆむ, 山口 玲, 田中十志也, 川村猛, 馬郡健太, 内田あおい, 米代武司, 張吉, 楊超然, 高橋宙大, 稲垣毅, 油谷浩幸, 野出孝一, 酒井寿郎
  • Organizer: 第95回日本内分泌学会
• [Presentation] 父性寒冷刺激は白色脂肪組織のベージュ化を誘導する (2022)
  • Author(s): 金紫越, 米代武司, 魏宇辰, 岡本（勝山）真由美, 松村欣宏, 酒井寿郎
  • Organizer: 第76回日本栄養・食糧学会
• [Presentation] 精子を介した寒冷曝露記憶の経世代エピゲノムの解明 (2022)
  • Author(s): 岡本（勝山）真由美, 米代武司, 魏宇辰, 金紫越, 楊超然, 永江玄太, 吉田圭介, 松村欣宏, 酒井寿郎
  • Organizer: 第76回日本栄養・食糧学会
• [Presentation] 父性寒冷刺激による仔の褐色脂肪細胞の運命決定機構の解明 (2022)
  • Author(s): 魏宇辰, 米代武司, 金紫越, 岡本（勝山）真由美, 楊超然, 太田聡, 堤修一, 油谷浩幸, 松村欣宏, 酒井寿郎
  • Organizer: 第76回日本栄養・食糧学会
• [Presentation] 生活習慣病の解明，遺伝子からエピゲノムへ (2022)
  • Author(s): 酒井寿郎
  • Organizer: 第18回日本病理学会カンフアレンス
• [Presentation] 脂肪細胞のエンハンサーを制御するヒストンアセチル化・脱アセチル化 (2022)
  • Author(s): 松村欣宏, 伊藤亮, 矢島あゆむ, 山口玲, 田中十志也, 川村猛, 馬郡健太, 内田あおい, 米代武司, 張吉, 楊超然, 高橋宙大, 稲垣毅, 油谷浩幸, 野出孝一, 酒井寿郎
  • Organizer: 第95回日本生化学会大会
• [Presentation] G12共役型GPCRはβ3アドレナリン刺激依存的な白色脂肪のベージュ化を亢進する (2022)
  • Author(s): 小野雄基, 伊藤亮, 酒井寿郎, 井上飛鳥
  • Organizer: 第95回日本生化学会大会
• [Presentation] 脂肪細胞分化におけるグルコース感知センサーであるヒストン脱メチル化酵素KDM3Aの解析 (2022)
  • Author(s): 張吉, 松村欣宏, Ariyanto Eko Fuji, 楊超然, 高橋宙大, 伊藤亮, 米代武司, 曽我朋義, 幡野敦, 松本雅紀, 酒井寿郎
  • Organizer: 第95回日本生化学会大会
• [Presentation] JMJD1Aのヒストン脱メチル化活性はミトコンドリア生合成に必要である (2022)
  • Author(s): 謝詩雨, 伊藤亮, Tumenjargal Myagmar, 松村欣宏, 米代武司, 酒井寿郎
  • Organizer: 第95回日本生化学会大会
• [Presentation] 環境ストレス感知機構とエピゲノム機構を介した肥満改善機構 (2022)
  • Author(s): 酒井寿郎
  • Organizer: 第43回日本肥満学会 / 第40回日本肥満症治療学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] 妊娠前の父性寒冷刺激と白色脂肪のベージュ化：前駆脂肪細胞の運命決定 (2022)
  • Author(s): 金紫越, 米代武司, 魏宇辰, 岡本（勝山） 真由美, 楊超然, 油谷浩幸, 松村欣宏, 酒井寿郎
  • Organizer: 第43回日本肥満学会 / 第40回日本肥満症治療学会学術集会
• [Presentation] 妊娠前の父性寒冷刺激と褐色脂肪細胞の活性化：視床下部の関与 (2022)
  • Author(s): 魏宇辰, 米代武司, 金紫越, 岡本（勝山） 真由美, 楊超然, 太田聡, 堤修一, 油谷浩幸, 松村欣宏, 酒井寿郎
  • Organizer: 第43回日本肥満学会 / 第40回日本肥満症治療学会学術集会
• [Presentation] ヒト褐色脂肪組織と妊娠前の親の寒冷曝露：FDG-PETとNIR-TRSでの評価 (2022)
  • Author(s): 米代武司, 松下真美, 布施沙由理, 黒岩美幸, 黒澤裕子, 山本恭子, 飯田誠, 隈健一, 中村尚, 浜岡隆文, 酒井寿郎, 斉藤昌之
  • Organizer: 第43回日本肥満学会 / 第40回日本肥満症治療学会学術集会
• [Presentation] エピゲノム変化とアクトミオシン緊張を制御する脱リン酸化酵素同定と同酵素によるベージュ化制御の解明 (2022)
  • Author(s): 酒井寿郎
  • Organizer: 第99回日本生理学会大会
• [Presentation] A Phosphatase Protein Complex Orchestrates Uncoupled Respiration via a Histone Demethylase and YAP/TAZ Mediated Actomyosin Pathway in White Adipose Tissue (2021)
  • Author(s): Juro Sakai
  • Organizer: The 19th International Symposium on Atherosclerosis
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 生活習慣病におけるエピゲノムの役割 (2021)
  • Author(s): 酒井寿郎
  • Organizer: 日本スポーツ栄養学会第7回大会
  • Invited
• [Presentation] A Concerted Thermogenic Response via A Phosphor-switch of An Epigenetic Modifier (2021)
  • Author(s): Juro Sakai
  • Organizer: 第１回健康長寿代謝制御研究センター国際シンポジウム
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 熱産生性脂肪のエピジェネティクス (2021)
  • Author(s): 稲垣毅, 酒井寿郎
  • Organizer: 第64回日本糖尿病学会
• [Presentation] 肥満発症に関与するエピゲノム酵素のシグナル感知とヒストン脱メチル化機構の解明 (2021)
  • Author(s): 酒井寿郎
  • Organizer: 第41回日本肥満学会
  • Invited
• [Presentation] ヒストン脱メチル化酵素JMJD1Aによる2つの独立した機構による2つの異なる脂肪組織における熱産生遺伝子発現機構 (2020)
  • Author(s): 酒井寿郎
  • Organizer: 第43回日本分子生物学会
  • Invited
• [Remarks] 東京大学先端科学技術研究センター酒井研究室/原著論文
  • URL: http://www.mm.rcast.u-tokyo.ac.jp/publications/pubs.html