ミトコンドリアBCAAトランポーターSLC25A44を介した耐糖能制御機構の解明
| Project/Area Number |
20K22647
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
0702:Biology at cellular to organismal levels, and related fields
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| Research Institution | Tohoku University (2023)
The University of Tokyo (2020-2021) |
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Principal Investigator |
米代 武司 東北大学, 医学系研究科, 准教授 (40724167)
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| Project Period (FY) |
2020-09-11 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | 褐色脂肪組織 / エネルギー代謝 / 分岐鎖アミノ酸 / インスリン感受性 / トランスポーター |
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| Outline of Research at the Start |
褐色脂肪組織（BAT）は糖や脂肪酸を代謝分解することで熱を産生する特殊な脂肪細胞である。最近、BATは新規ミトコンドリアトランスポーターSLC25A44を介して分岐鎖アミノ酸（BCAA）を積極的に代謝分解することが判明した。本研究では、このSLC25A44を介したBATにおけるBCAA代謝が体脂肪蓄積やインスリン抵抗性などの全身性エネルギー代謝に及ぼす影響とその分子機構を解明する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
褐色脂肪組織はグルコース、脂肪酸に加えて分岐鎖アミノ酸（BCAA）を活発に消費して熱産生を行う。我々は過去の研究において、褐色脂肪組織の熱産生機能に不可欠な新規ミトコンドリアBCAAトランスポーターとしてSLC25A44を同定した。しかし、このトランスポーターの生理的意義とそのメカニズムの解明はほとんど進んでいない。本研究では、SLC25A44がインスリン感受性に及ぼす影響とその分子基盤を解明することを目的とする。これまで、SLC25A44欠損マウスを高脂肪食で飼育すると、褐色脂肪組織の機能の障害と血中BCAA濃度の上昇が認められることなどを明らかにした。このマウスの糖代謝を評価したところ、野生型に比べて強い耐糖能異常とインスリン抵抗性が認められた。しかしこのとき、体重の有意な増加は認められなかった。培養ヒト褐色脂肪細胞にMBCを強制発現させると、ノルエピネフリン誘導性のエネルギー消費量が減少した。また、培養細胞におけるメタボロミクスを用いたBCAAの代謝運命解析により、BCAAはSLC25A44を介して分解されるとインスリン感受性に関与する代謝産物の合成に寄与する可能性が認められたため、ヒトの血清サンプルの代謝物濃度を測定した。その結果、寒冷刺激によりこの代謝物の血中レベルが上昇すること、この上昇量と陽電子画像診断法（FDG-PET/CT）で調べた褐色脂肪活性が正相関することなどを見出した。これらの結果から、褐色脂肪組織において代謝分解されたBCAAはTCA中間体として熱産生に寄与するだけでなく、インスリン感受性調整性の代謝産物の合成に寄与することにより、エネルギー消費依存的、また非依存的に全身性耐糖能とインスリン感受性を制御することが示唆された。
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Report
(3 results)
Research Products
(36 results)
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[Journal Article] Uncoupling metabolic health from thermogenesis via BCAA flux in brown fat.2024
Author(s)
Verkerke ARP*, Wang D*, Yoshida N, Taxin ZH, Shi X, Zheng S, Li Y, Auger C, Oikawa S, Granath-Panelo M, He W, Zhang GF, Matsushita M, Saito M, Gerszten RE, Mills EL, Banks AS, Ishihama Y, White PJ**, McGarrah RW**, Yoneshiro T**, Kajimura S
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Journal Title
Related Report
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Mitochondrial biogenesis in white adipose tissue mediated by JMJD1A-PGC-1 axis limits age-related metabolic disease2024
Author(s)
Ito R, Xie S, Tumenjargal M, Sugahara Y, Yang C, Takahashi H, Arai M, Inoue SI, Uchida A, Nakano K, Choi H, Yang G, Zhao Y, Yamaguchi R, Jin H, Sagae H, Wada Y, Tanaka T, Kimura H, Kodama T, Aburatani H, Takeda K, Inagaki T, Osborne TF, Yoneshiro T, Matsumura Y, Sakai J.
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Journal Title
iScience
Volume: 27(4)
Issue: 4
Pages: 109398-109398
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Spatiotemporal dynamics of SETD5-containing NCoR-HDAC3 complex determines enhancer activation for adipogenesis2021
Author(s)
Matsumura Y, Ito R, Yajima A, Yamaguchi R, Tanaka T, Kawamura T, Magoori K, Abe Y, Uchida A, Yoneshiro T, Hirakawa H, Zhang J, Arai M, Yang C, Yang G, Takahashi H, Fujihashi H, Nakaki R, Yamamoto S, Ota S, Tsutsumi S, Inoue SI, Kimura H, Wada Y, Kodama T, Inagaki T, Osborne TF, Aburatani H, Node K, Sakai J.
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Journal Title
Nature Communications
Volume: 12
Issue: 1
Pages: 7045-7045
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Metabolic flexibility via mitochondrial BCAA carrier SLC25A44 is required for optimal fever2021
Author(s)
Yoneshiro T, Kataoka N, Walejko JM, Ikeda K, Brown Z, Yoneshiro M, Crown SB, Osawa T, Sakai J, McGarrah RW, White PJ, Nakamura K, Kajimura S.
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Journal Title
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Branched-chain α-ketoacids are preferentially reaminated and activate protein synthesis in the heart2021
Author(s)
Walejko JM, Christopher BA, Crown SB, Zhang GF, Pickar-Oliver A, Yoneshiro T, Foster MW, Page S, van Vliet S, Ilkayeva O, Muehlbauer MJ, Carson MW, Brozinick JT, Hammond CD, Gimeno RE, Moseley MA, Kajimura S, Gersbach CA, Newgard CB, White PJ, McGarrah RW
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Journal Title
Nature Communications
Volume: 12
Issue: 1
Pages: 1680-1680
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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