Research Project
Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
TDP-43は、種々の神経変性疾患で見られる凝集体の主要成分である。核に存在するべきTDP-43を核外で凝集させる病的機構は不明である。私共は、ダイナクチン1 (DCTN1；ダイニンモータ制御複合体の最大サブユニットで、Perry症候群の原因遺伝子産物)が、TDP-43と相互作用することを見出した。本研究では、DCTN1-TDP-43相互作用の特性と意義を明らかにする。Perry症候群で、この相互作用の異常がTDP-43輸送系を破綻させ、細胞質内凝集体形成を促進する仮説を証明する。更に、DCTN1変異によるTDP-43凝集の仕組みから出発し、種々の神経変性疾患に共通な発症機構の解明を目指す。
A major hallmark of several neurodegenerative diseases, including ALS, is cytoplasmic aggregation of TDP-43. Perry disease is a type of TDP-43 proteinopathy. The causative gene DCTN1 encodes the largest subunit of the dynactin complex. Dynactin binds to cytoplasmic dynein and regulates dynein-mediated retrograde transport. Perry disease-linked missense mutations (e.g. p.G71A) impair microtubule-binding abilities of DCTN1. However, how DCTN1 mutations cause TDP-43 proteinopathy remains unclear. We found that DCTN1 bound to TDP-43. Biochemical analysis using DCTN1 mutants revealed that the DCTN1 CAP-Gly-basic domain, dynactin domain, and C-terminal region bound to TDP-43. Remarkably, the p.G71A mutation affected TDP-43-interacting ability of DCTN1. Overexpression of DCTN1G71A induced cytoplasmic aggregation of TDP-43. We thus identified DCTN1 as a new player in TDP-43 transport, providing insights into the pathological mechanisms of Perry disease and other TDP-43 proteinopathies.
TDP-43は、ALSをはじめとする複数の神経変性疾患で見られる異常凝集体の主成分である。本来は核に存在するべきTDP-43を細胞質内で凝集させる病的仕組みは、未解明のままである。我々は、DCTN1（ダイニンと呼ばれるモータータンパク質の運動性を制御するアダプター分子であり、Perry病の原因遺伝子産物）が、TDP-43に結合することを見出した。更に、DCTN1-TDP-43結合の制御異常により、細胞質内凝集体が形成される仕組みの一端を明らかにした。この仕組みが、ALSなどの発症に広く関与する可能性がある。
All 2021 Other
All Int'l Joint Research (2 results) Journal Article (3 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results, Peer Reviewed: 3 results, Open Access: 2 results) Presentation (1 results) (of which Invited: 1 results)
Int J Mol Sci
Volume: 22 Issue: 8 Pages: 3985-3985
10.3390/ijms22083985
Neurosci Lett
Volume: 764 Pages: 136234-136234
10.1016/j.neulet.2021.136234
International Journal of Molecular Sciences
Volume: 22 Pages: 3985-3985
