Investigation of the new role of autophagy in the loss of lysosomal protease
| Project/Area Number |
20K22744
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
0802:Biomedical structure and function and related fields
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
Yamaguchi Junji 順天堂大学, 大学院医学研究科, 助教 (30875282)
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| Project Period (FY) |
2020-09-11 – 2022-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2021)
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| Budget Amount *help |
¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | カテプシンD / オートファジー / 神経性セロイドリポフスチン症 / p62 / NBR1 / リソソーム / Atg7 / 電子顕微鏡 |
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| Outline of Research at the Start |
神経性セロイドリポフスチン症（NCL）の神経細胞内にはリポフスチン顆粒を有する異常リソソームが蓄積するが、それらは選択的オートファジーにより処理されている可能性が示唆される。本研究課題では、NCLにおけるオートファジーの役割を明らかにすることを目的に、NCL病態モデルマウスであるカテプシンD（CTSD)欠損マウスとオートファジー機能不全マウスの中枢神経系特異的ダブルノックアウトマウス（CTSD/Atg7 Nestin Cre）を作成して、オートファジー機能不全条件下でのNCL病態変化についての解析を進める。
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| Outline of Final Research Achievements |
Cathepsin D (CTSD), a major lysosomal aspartic protease, is a causative gene of neuronal ceroid lipofuscinosis (NCL), characterized as one of lysosomal storage diseases. In this study, I investigated the relation between autophagy and the abnormal lysosomes accumulated in neurons of CTSD-deficient mice. We found that p62 and NBR1 were degraded normally via autophagy / lysosome pathway even in CTSD-deficient cells, while these proteins were increased and accumulated on the surface of abnormal lysosomes observed in CTSD-deficient neurons. Furthermore, from the investigation using CTSD / Atg7 Nestin-Cre mice, it was suggested that the abnormal lysosomes were enclosed by autophagosomes in CTSD-deficient neurons. These results have important implications for understanding the pathogenesis of NCL and the precise mechanism for selective autophagy of defective lysosomes. We are currently preparing a paper on these results.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
NCLは神経細胞内に異常なリソソームを蓄積する神経変性疾患の一種であり、その機序については未だ不明な点も多い。近年、NCLとオートファジーの関係についていくつかの報告があるが、その多くはオートファジー機能不全やリソソーム内での分解障害を示唆する内容である。本研究では、NCLで誘導されるオートファジーが不良リソソームの品質管理に働いている可能性を示した。細胞内不良オルガネラを標的にした選択的オートファジーは過去に多く報告されているが、その中で生体内での現象について示した例は未だ多くない。本研究はNCLの病態だけでなく、生体内での選択的オートファジーを理解する上で重要な意味を持つ。
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Report
(3 results)
Research Products
(5 results)
