糖尿病網膜症における新規治療標的の提唱

• Project/Area Number: 20K22785
• Research Category: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: 0803:Pathology, infection/immunology, and related fields
• Research Institution: Nagoya City University
• Principal Investigator: 小椋 俊太郎 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 助教 (10770430)
• Project Period (FY): 2020-09-11 – 2024-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000); Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: 糖尿病網膜症 / 活性化プロテインC / 周皮細胞 / 糖尿網膜症 / 活性型プロテインC / 炎症 / 眼科学

Outline of Research at the Start

糖尿病網膜症は、網膜毛細血管壁の周皮細胞が変性・脱落することを契機に進展すると考えられている。しかし従来の高血糖モデル実験動物では周皮細胞の消失を十分に再現できないことが、網膜症の病態進展機構への理解や新たな治療法を検証する障壁となっていた。 最近申請者らは、新生仔マウスにおいて、抗体を投与により網膜血管壁の周皮細胞を消失させることで、網膜内の炎症が直接惹起され、 虚血・血管透過性亢進や浮腫・出血など糖尿病網膜症に似た病態を再現できることを明らかにした。本研究では、周皮細胞消失網膜症に活性型プロテインCを投与し、網膜症進展への影響と虚血再建効果を検証することで、新規治療コンセプトを模索する。

Outline of Annual Research Achievements

糖尿病網膜症は、網膜毛細血管壁の周皮細胞が脱落変性することにより発症すると考えられている。しかし高血糖モデル動物では網膜血管壁の周皮細胞の消失を再現できないということが、網膜症の病態進展機構への理解や新規治療法の開発の大きな障壁となっていた。申請者は高血糖を不可する従来の方法ではなく、新生仔マウスにおいて血小板由来増殖因子受容体に対する阻害抗体を投与し、網膜血管壁の周皮細胞を消失させることで網膜内の炎症を直接惹起し、虚血、血管透過性亢進や浮腫・出血といった糖尿病網膜症に類似する病態を再現できることを明らかにした。
本研究では、周皮細胞消失網膜症に活性型プロテインCを投与し、網膜症進展への影響と虚血再建効果を検証することで、新たな治療方法を模索した。本年は、活性型プロテインCを新生仔マウスに硝子体内投与したところ、コントロール投与をした反対眼では網膜が破綻をしたが、活性化プロテインCを投与した眼は全て網膜の破綻をきたすことがなかったという結果を再現できた。すなわち、この活性型プロテインCが糖尿病網膜症に対する、新規の治療標的とな可能性が示された。この標的となる受容体はPAR1であることが予想されるが、抗体を網膜組織を染色することがうまくいかなかった。引き続き、網膜症を惹起した状態での本薬物の標的となる受容体を検索し、論文化を目指したい。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

新型コロナウイルスに対する対応が継続していたため、予想よりも進捗状況に遅れが出ている。また受容体に対するよい染色抗体を模索していたが、それに苦慮している状況であある。引き続き活性化プロテインCが眼内のどこを標的とするかを模索していきたい。

Strategy for Future Research Activity

現状活性型プロテインCによる治療効果につき検証はできているが、その標的となる受容体、すなわち周皮細胞が消失した血管内皮細胞に対して、活性型プロテインCがどのように作用しているのかの検証がまだ不十分な状況である。うまく染色できる、抗体類を引き続き検討していき、今年度中の論文化を目指す。