| Project/Area Number |
20K22793
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
0803:Pathology, infection/immunology, and related fields
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| Research Institution | Aichi Cancer Center Research Institute |
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Principal Investigator |
WU ZHIWEN 愛知県がんセンター(研究所), 腫瘍免疫応答研究分野, リサーチレジデント (80883983)
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| Project Period (FY) |
2020-09-11 – 2022-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2021)
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| Budget Amount *help |
¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | adoptive immunotherapy / CAR-T / AMPK / dorsomorphin / metabolism / immunotherapy / Metabolism |
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| Outline of Research at the Start |
抗腫瘍T細胞の代謝状態がその機能と密接に関わることがわかってきているが、外的に代謝修飾を行うことでT細胞機能を改変できるかについては十分に検討されていない。我々は、T細胞機能と関わる代謝関連分子に関するスクリーニングを行い、メモリーT細胞の形質やサイトカイン分泌能の維持に寄与する候補薬剤を同定した (阻害剤A)。同データに基づき、本研究では阻害剤Aが抗腫瘍T細胞の持続的なエフェクター効果を高められるとの仮説に基づき、阻害剤Aによる作用メカニズムの解明、及びin vivoモデルにおいて実際に治療効果が改善することを示すことを目標とする。
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| Outline of Final Research Achievements |
CAR-T cells treated with dorsomorphin, a selective AMP-activated protein kinase (AMPK) inhibitor, significantly maintained a young memory phenotype and prolonged CAR-T cell persistence in mice without affecting proliferative capacity. But it had no additive effect on cell cytotoxicity and tumor growth inhibition. In addition, it can hardly suppress T cell exhaustion after several times of stimulation. The mechanism of the role of the AMPK pathway in T cell functional effect needs to be investigated further under current research.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
キメラ抗原受容体導入T細胞療法がB細胞性腫瘍において高い臨床効果を示したことから注目されている。しかし他のがんに対しては十分な臨床効果が得られておらず、改良が必要である。不十分な治療効果の主な要因として、持続的な抗原刺激に伴いT細胞の機能が低下し、かつ分化に伴い長期生存能が低下することが挙げられる。本研究には、T細胞機能と密接に関わる代謝関連分子に着目し、同分子を標的として外的に修飾することによりT細胞機能を高めることを目指す。本研究で得られた成果は、これまで十分な治療効果が得られていない固形腫瘍を中心とした難治がんに対する養子免疫療法の治療効果を高めるために応用することを将来的な目標とする。
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