Unraveling the mechanisms of perineural invasion in pancreatic cancer using in vitro co-culture model

• Project/Area Number: 20K22838
• Research Category: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: 0901:Oncology and related fields
• Research Institution: Hamamatsu University School of Medicine
• Principal Investigator: 古橋 暁 浜松医科大学, 医学部附属病院, 診療助教 (50875383)
• Project Period (FY): 2022-03-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000); Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: 癌関連線維芽細胞 / 膵癌 / 免疫チェックポイント素材剤 / Tenascin C / 神経周囲浸潤 / EphA4 / RNA-seq / in vitro 共培養モデル

Outline of Research at the Start

膵癌は集学的治療が進歩した現在でも極めて予後不良であり、浸潤や転移をきたしやすい病態の解明とそれらを標的とした新規治療法の創出が強く望まれている。膵癌は高頻度に神経周囲浸潤を伴い, これが予後不良因子で難治性の癌性疼痛の主因とも言われている。神経周囲浸潤は膵癌細胞―神経細胞間の分子レベルでの相互親和性が関与しているとされるが、その詳細なメカニズムは未だ不明である。本研究の目的は、膵癌神経周囲浸潤に関与する遺伝子や蛋白を同定し、そのメカニズムを明らかにすることで新たな治療法を創出することである。

Outline of Annual Research Achievements

2021年ー2022年に得られた知見をさらに発展させた。
本研究では癌と周囲微小環境の研究である。癌と微小環境との相互作用を検証した結果、膵癌の微小環境が癌の浸潤・転移に寄与するのではないかとみいだした。(Furuhashi S., Morita Y, Ida S, Muraki R, Kitajima R, Takeda M, Kikuchi H, Hiramatsu Y, Setou M, Takeuchi H.Ephrin Receptor A4 Expression Enhances Migration, Invasion and Neurotropism in Pancreatic Ductal Adenocarcinoma Cells.)
その後、その中でも細胞外マトリックスプロテインのTenascin Cに着目した。Tenascin C高発現の膵癌関連線維芽細胞（CAF）は膵癌部で高発現して予後不良因子であること、インテグリン受容体を介して隣接する膵癌細胞のEMTを惹起し、免疫チェックポイント阻害剤治療抵抗性に寄与することを示した。(Furuhashi S, Morita Y＊ Matsumoto A, Ida S, Muraki R, Kitajima R, Takeda M, Kikuchi H, Hiramatsu Y, Takeuchi H.
Tenascin C in pancreatic cancer-associated fibroblasts enhances epithelial mesenchymal transition and is associated with resistance to immune checkpoint inhibitor.
Am. J. of Cancer Res, 13(11), 5641-5655. 2023. )

Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

当初の知見から学会・論文発表を行い、さらなる検証の結果、さらに論文報告を重ねることができた。

Strategy for Future Research Activity

さらにin silico dataや細胞実験、sequencingを使って膵癌の微小環境と予後、免疫チェックポイント阻害剤との関連を検証して、新たな創薬につなげることを目標とする。