Development of liquid biopsy biomarker for precision neoadjuvant treatment for pancreatic cancer

Research Project

Project/Area Number	20K22861
Research Category	Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
Allocation Type	Multi-year Fund
Review Section	0901:Oncology and related fields
Research Institution	Shizuoka Cancer Center Research Institute
Principal Investigator	Imamura Taisuke 静岡県立静岡がんセンター(研究所), その他部局等, 研究員 (20870489)
Project Period (FY)	2020-09-11 – 2022-03-31
Project Status	Completed (Fiscal Year 2021)
Budget Amount *help	¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000) Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000) Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Keywords	膵癌 / リキッドバイオプシー / 予後予測 / 個別化医療 / 術前補助療法 / バイオマーカー / 個別化治療
Outline of Research at the Start	今後は膵癌において手術前に化学（放射線）治療を行う戦略が標準治療となると思われます。術前治療において各々の患者さんにおける効果や副作用を事前に予測し個別化治療を行うことが、治療成績の向上に必須であると考えています。癌患者さんの血液中には、その癌由来の核酸(DNAやRNA)が存在しており、採血によってその核酸を採取、分析し病気の性質、薬剤への感受性を予測することが可能であることが近年明らかとなってきています。今回、術前化学療法を行う前の患者さんの血中の腫瘍由来核酸を分析して化学療法の効果や、治療経過との関連を調べ、今後膵癌術前化学療法の効果予測に有用な指標を見つけ、個別化治療の実現を目指します。
Outline of Final Research Achievements	In the present study, we performed a comprehensive genetic analysis of circulating tumor DNA (ctDNA) using pre-operative plasma samples in resectable pancreatic cancer. As a result, somatic driver mutations were detected in 65% of the cases. The detected driver mutations included not only KRAS, but also TP53, CDKN2A, and SMAD4, which are also recognized as major driver genes. In addition, although detected less frequently, other driver mutations, such as ALK, APC, BRAF, EGFR, GNAS, IDH2, KEAP1, KIT, MAP2K1, MTOR, and NRAS were also found; these included actionable mutations. Cases in which positive driver mutations were detected were found to have significantly earlier recurrence and a poorer prognosis. The present comprehensive genomic profiling of ctDNA may serve as a fundamental resource for the development of precision medicine for pancreatic cancer based on liquid biopsy findings.
Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements	膵癌における血中遊離DNAの研究は、膵癌の主要な遺伝子異常であるKRAS変異の検出が主に試みられてきた。血中遊離DNAにおけるKRAS変異の同定は膵癌の予後を予測し得ることが報告されている。一方で、KRAS変異を標的とした薬物治療は未だ開発されておらず、薬物療法の指標とはなり得なかった。我々は、410遺伝子を対象として網羅的に遺伝子異常を解析した。これまでと同様に血中のDNA異常の解析は予後予測が可能であることに加えて、低頻度ではあるが薬物治療の指標となる遺伝子異常が検出されることを明らかとした。今回の知見がリキッドバイオプシーを指標とした膵癌の個別化医療の実現に貢献し得るものと考える。