| Project/Area Number |
20K22880
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
0902:General internal medicine and related fields
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| Research Institution | Sapporo Medical University |
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Principal Investigator |
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| Project Period (FY) |
2020-09-11 – 2022-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2021)
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| Budget Amount *help |
¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | じん肺 / 珪肺 / 肺線維症 / 破骨細胞 / RANKL / シリカ |
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| Outline of Research at the Start |
じん肺症の中で最多である珪肺は、シリカの吸引が原因であるが、肺線維症を発症する機序は不明で根本的な治療法はない。申請者は最近、珪肺患者と珪肺モデルマウスにおいて、肺胞腔内で破骨細胞分化誘導因子（RANKL）の濃度が上昇し、破骨細胞様の多核巨細胞（肺破骨細胞）が存在することを発見した。また抗RANKL抗体によって、肺破骨細胞への分化が阻害されることも確認した。そこで本研究では、肺破骨細胞が分泌する酸や蛋白分解酵素が肺線維症を引き起こすという仮説のもと、肺破骨細胞の機能解析を行い、肺破骨細胞が肺線維症の誘因となることを証明し、肺破骨細胞を標的とした新たな肺線維症の治療法を提唱することを目指す。
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| Outline of Final Research Achievements |
In silicosis model mice, RANKL expression increased in the lungs and multinucleated giant cells with positive osteoclast markers (designated as pulmonary osteoclasts) were found to be present in the alveolar space. Culture pulmonary osteoclasts on bone sections induced to form pits on the bone surface, suggesting that pulmonary osteoclasts have bone resorption ability. Administration of anti-RANKL antibody to silicosis model mice not only inhibited differentiation into lung osteoclasts but also prevented formation of fibrotic lung lesions, suggesting that targeting RANKL and lung osteoclasts may be an effective therapeutic strategy.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
じん肺症は粉じんの吸引により進行性・不可逆性の肺線維症を引き起こす職業性肺疾患で、世界的に増加している。じん肺症の中で最多である珪肺は、シリカの吸引が原因であることが知られているが、肺線維症を発症する機序は不明で根本的な治療法はない。抗RANKL抗体は、骨粗鬆症の患者に対する使用実績から、安全性に問題がないことが証明されている。本研究で線維化肺病変の抑制効果を個体レベルで示すことができたため、速やかに臨床応用できる可能性がある。さらに石綿肺を始めとする他のじん肺症の治療に応用できる可能性も高い。
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