| Project/Area Number |
20K23009
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
0906:Surgery related to the biological and sensory functions and related fields
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
OTSUKI Yuji 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 特任助教 (10875412)
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| Project Period (FY) |
2020-09-11 – 2022-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2021)
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| Budget Amount *help |
¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | フェロトーシス / COX-2 / xCT / ALDH / cox-2 / 4-HNE / GSH / 治療抵抗性癌 |
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| Outline of Research at the Start |
血管拡張薬オキシフェドリンは細胞内の解毒酵素であるアルデヒドデヒドロゲナーゼを阻害し、さらにxCT阻害剤を併用することで、種々の癌細胞において協調的に細胞死を誘導し腫瘍抑制をきたす。さらに併用療法時にPTGS2(Cyclooxygenase-2 :COX-2)等の遺伝子群の発現が上昇する。
本研究では、この併用療法の治療効果をさらに高めるために、COX-2等の遺伝子の発現が上昇する詳細な分子機構の解明を通じ、その意義を明らかにし、癌治療応用への基盤を固める。多くの治療抵抗性腫瘍においてxCTとALDHの発現が認められることから、本研究の成果は様々な癌種に普遍的に応用できる可能性が高い。
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| Outline of Final Research Achievements |
It was confirmed that intracellular expression of COX-2 was increased during the induction of ferrotosis, and that the production of Prostaglandin-2 (PGE2) from arachidonic acid was also enhanced. Based on these experimental results, we analyzed the effect of oxidative stress on the arachidonic acid cascade. It was suggested that the expression of 2-related factor 2 (Nrf2) was enhanced and that the cells survived ferrotosis.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
フェロトーシスを利用した抗がん剤の開発は昨今注目されており、新しい治療法が生まれつつある状態である。申請者らはがん幹細胞に関する研究から、その治療抵抗性のメカニズムとして活性酸素に起因する鉄依存性細胞死（フェロトーシス）を回避する機構が重要であることをつきとめている。その中で、フェロトーシス誘導性抗がん剤における抵抗性のメカニズムなどの解明が進むことで、より本開発が進むことが見込まれる。その上において、今回のようなフェロトーシスに関わる分子の発現解析は対処患者の絞り込みや、治療法の改善方針なども含めて大きく貢献できるため、社会的意義は非常に高いものと考える。
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