脂肪細胞ＮＡＤ合成系を標的としたトランスレーショナル型研究の展開
| Project/Area Number |
20K23382
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| Research Category |
Fund for the Promotion of Joint International Research (Home-Returning Researcher Development Research)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Medicine, Dentistry, and Pharmacy
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
吉野 純 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 特任准教授 (80383777)
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| Project Period (FY) |
2021-03-12 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥55,900,000 (Direct Cost: ¥43,000,000、Indirect Cost: ¥12,900,000)
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| Keywords | 肥満 / インスリン抵抗性 / NAD / NMN / 脂肪細胞 / ミトコンドリア / 臨床研究 / トランスレーショナル型研究 |
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| Outline of Research at the Start |
インスリン抵抗性は、糖尿病、心血管病変、癌、などの危険因子として知られている。本研究は、脂肪細胞のNAD合成系を標的として、インスリン抵抗性の病態形成機序を解明し、新規治療法・予防論を開発することを目的とする。そのため、脂肪細胞特異的遺伝子改変動物モデル、ハイスループットスクリーニング、NADメタボロミクスを駆使し、細胞・分子レベルから個体・代謝表現系レベルまで包括的な解析を行うトランスレーショナル型研究を行う。さらに、申請者の長年の共同研究者であるSamuel Klein教授（ワシントン大学）と国際共同臨床研究を展開し、本邦に先駆的な臨床代謝研究のインフラを樹立することも目的の一つとする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、脂肪細胞のNAD生物学を標的として、肥満およびインスリン抵抗性の病態形成機序を解明し、新規治療法を開発することを主な目的とする。昨年度に引き続き、新規ミトコンドリアNAD輸送体(SLC25A51)に着目し研究を進めた（計画１）。絶食や高脂肪食負荷に応答して、マウス脂肪組織でSLC25A51発現が増加することを発見した。その病態生理学的意義を解明するため、新規脂肪細胞特異的過剰発現マウスの通常食・高脂肪食条件下での代謝表現型（体重・体組成、耐糖能、インスリン感受性など）の解析を進めている。同時に、新規flox-SLC25A51マウスを作成し、脂肪細胞特異的欠損マウスの代謝表現型の検討も鋭意進めている。さらに、脂肪細胞特異的CTGF過剰発現マウスを作成し、脂肪組織線維化とNAD代謝の関連を検証している。またこの間、NAD中間代謝産物NMNが、肥満とも関連が深い網膜疾患マウスにおいて治療効果を発揮することを報告した（Int J Mol Sci. 2022）。慶應義塾大学医学部生理学教室との共同研究を継続し、ハイスループット型アッセイによりNAD合成律速酵素NAMPTの新規エンハンサー候補を既に同定し、今後脂肪細胞におけるNADエンハンサーとしての可能性を検証する予定である（計画２）。ワシントン大学医学部との共同研究においては、肥満・2型糖尿病患者において、強化生活習慣改善に伴う減量により、骨格筋のNAMPT発現、NAD濃度、さらに下流シグナルSIRT3、PGC1Aなどの発現が増加することを報告し（Cell Metab, 2022）、ヒトの肥満・インスリン抵抗性におけるNAD生物学の重要性を示した（計画３）。さらに、超音波を応用した皮下脂肪組織硬度、CTによる腎洞内脂肪定量などの測定基盤を確立し、ヒトの肥満関連疾患における脂肪組織機能の変容の意義を検討している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
昨年度の報告書にもあるように、本研究は、ミトコンドリアNAD量が全身の糖代謝およびインスリン感受性制御に関与することを示唆する重要な知見を得たため、新規ミトコンドリアNAD輸送体SLC25A51に焦点を移して研究を進めている。そのため、新規遺伝子改変動物（脂肪細胞特異的SLC25A51過剰発現マウス、脂肪細胞特異的SLC25A51欠損マウス）を世界に先駆け作成する必要があり、予定より時間を要することとなった。また、所属研究機関の動物飼育施設（リサーチパーク地下）の改修工事もあり、当初の予定より若干の遅れが生じたと考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
本研究課題の次年度では、脂肪細胞ミトコンドリアNAD生物学が糖代謝および肥満・インスリン抵抗性の病態形成で果たす役割について更なる検証を行う。第一に、我々が作成した新規脂肪細胞特異的SLC25A51過剰発現マウス・欠損マウスの代謝表現型解析を完了させる一方で、培養細胞系を用いてSLC25A51の分子レベルでの機能解析を行い、これらの結果の論文、学会での発表を目指す。また肥満関連疾患（糖尿病、脂肪組織線維化、網膜疾患、急性・慢性腎臓病など）におけるNAD中間代謝産物NMNの予防薬・治療薬としての可能性の検証も進める予定である。今年度、慶應義塾大学医学部生理学教室との共同研究によるハイスループット型スクリーニングにより同定されたNAD律速酵素NAMPTの新規エンハンサーの脂肪細胞およびマウス個体（糖代謝、脂肪組織のNAD代謝）へ与える影響の解析も行う予定である。同時に、米国ワシントン大学医学部内科Klein研究室との国際共同研究をさらに発展させ、精緻型代謝臨床研究の基盤を作ることを推進するとともに、臨床研究に使用できる低侵襲な脂肪組織機能評価システムの開発も継続する予定である。
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Report
(2 results)
Research Products
(29 results)
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[Journal Article] Nicotinamide Mononucleotide Protects against Retinal Dysfunction in a Murine Model of Carotid Artery Occlusion.2022
Author(s)
Lee D, Tomita Y, Miwa Y, Jeong H, Shinojima A, Ban N, Yamaguchi S, Nishioka K, Negishi K, Yoshino J, Kurihara T.
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Journal Title
International Journal of Molecular Sciences
Volume: 23
Issue: 23
Pages: 14711-14711
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] Effect of Intense Lifestyle Therapy in People with Obesity and Type Diabetes2021
Author(s)
Yoshino M, Yoshino J, Bittel AJ, Bittle D, Reeds D, Stein R, Sinacore DR, Cade WT, Okunade AL, Patterson BW, Klein S
Organizer
American Diabetes Association 81st Scientific Sessions (ADA)
Related Report
Int'l Joint Research
