| Project/Area Number |
20KK0153
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| Research Category |
Fund for the Promotion of Joint International Research (Fostering Joint International Research (B))
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Medium-sized Section 42:Veterinary medical science, animal science, and related fields
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
中川 貴之 東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 准教授 (40447363)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
加藤 大貴 東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 特任講師 (60843216)
酒居 幸生 大阪公立大学, 生命環境科学研究科, 助教 (90844192)
吉本 翔 麻布大学, 獣医学部, 学振研究員 (70909168)
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| Project Period (FY) |
2020-10-27 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥18,720,000 (Direct Cost: ¥14,400,000、Indirect Cost: ¥4,320,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
Fiscal Year 2022: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2021: ¥6,890,000 (Direct Cost: ¥5,300,000、Indirect Cost: ¥1,590,000)
Fiscal Year 2020: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000)
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| Keywords | CAR-T細胞療法 / 犬 / 固形腫瘍 / 免疫療法 / 腫瘍免疫療法 / CAR-T細胞 / 免疫 / T細胞 / 腫瘍 / 腫瘍免疫 / 遺伝子改変T細胞療法 / 細胞療法 |
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| Outline of Research at the Start |
犬の悪性固形腫瘍は犬の主要な死亡原因の一つである。その新たな治療法として免疫療法が注目されている。申請者らは、獣医療で普及している免疫細胞療法である活性化リンパ球(LAK)療法の治療効果向上を目指して、T細胞の遺伝子改変により、腫瘍特異性と細胞傷害活性 を付与した人工抗腫瘍T細胞(CAR-T細胞)療法の開発に取り組んできた。本研究では、犬血液腫瘍に対するCAR-T細胞研究の世界的な権威である米国ペンシルバニア大学獣医学部 Mason准教授らの協力を得て、犬固形腫瘍に対して強力な抗腫瘍効果を示すCAR-T細胞のシグナル分子を解明するための国際共同研究に取り組む。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究の目的は、申請者が同定してきた標的抗原HER2およびPDPNに対するCAR-T細胞の最適なシグナル分子を検証し、同定することである。本研究の実施にあたっては、犬血液腫瘍に対するCAR-T細胞の研究を行なっており、大型の設備・施設を保有している米国Mason准教授との共同研究を行う。
本研究計画は国内および米国における新型コロナ感染症の蔓延とそれに伴う制限のために計画変更を余儀なくされたが、国内の研究者と米国に派遣した研究者の円滑なコミュニケーションのもと研究計画の軌道修正を行い研究推進に成功している。
今年度は昨年度に続き、米国の共同研究者のもとへ分担研究者1名を派遣し、研究を推進した。また国内の大学においても並行して実験を進め、順調にデータが得られている。米国ペンシルバニア大学共同研究先においては、共刺激分子として、①CD3zのみ、②CD3z&CD28、③CD3z&4-1-BB、④CD3z&ICOSという4パターンのCAR-T細胞を作製し、解析を進めてきた。サイトカイン産生能や増殖能の違いなどの解析を行ったところ、②CD3z&CD28のシグナルドメインが最も抗腫瘍効果が高いと考えられた。
国内においては、CAR-T細胞に搭載する抗HER2抗体の各種犬の腫瘍および猫の腫瘍に対する結合性を検証し、複数の腫瘍種にわたって抗HER2抗体が結合することを確認してきた。今年度はそれら成果の一部について論文発表をすることができた。今後、それら標的腫瘍種を対象にCAR-T細胞療法の有効性を検証していく。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
新型コロナ感染症の蔓延とそれに伴う制限のために計画変更を余儀なくされたが、国内の研究者と米国に派遣した研究者の円滑なコミュニケーションのもと研究計画の軌道修正を行い研究推進に成功しており、各種細胞内ドメイン分子の特性に関するデータも得られているため。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまでに、米国ペンシルバニア大学共同研究先においては、共刺激分子として、①CD3zのみ、②CD3z&CD28、③CD3z&4-1-BB、④CD3z&ICOSという4パターンのCAR-T細胞を作製し、解析を進めてきた。サイトカイン産生能や増殖能の違いなどの解析を行ったところ、②CD3z&CD28のシグナルドメインが最も抗腫瘍効果が高いと考えられた。国内においては、CAR-T細胞に搭載する抗HER2抗体の各種犬の腫瘍および猫の腫瘍に対する結合性を検証し、複数の腫瘍種にわたって抗HER2抗体が結合することを確認してきた。
そこで、今後は、これまでに明らかにして生きたHER2陽性腫瘍である犬膀胱癌や骨肉腫など標的腫瘍種を対象に抗HER2 CAR-T細胞療法について、CD3z&CD28のシグナルドメインを利用した抗HER2 CAR-T細胞を作成し、申請者らが所有する犬膀胱癌細胞株および犬骨肉腫細胞株と犬抗HER2 CAR-T細胞in vitro共同培養系や犬膀胱癌細胞株および犬骨肉腫細胞株を重度免疫不全(NOG)マウスに移植したのち、犬抗HER2 CAR-T細胞の投与を行いin vivoマウスモデルにおける効果の検証を進める。
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