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犬固形腫瘍に有効なCAR-T細胞のシグナル分子の解明

Research Project

Project/Area Number 20KK0153
Research Category

Fund for the Promotion of Joint International Research (Fostering Joint International Research (B))

Allocation TypeMulti-year Fund
Review Section Medium-sized Section 42:Veterinary medical science, animal science, and related fields
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

中川 貴之  東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 准教授 (40447363)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 加藤 大貴  東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 特任講師 (60843216)
酒居 幸生  大阪公立大学, 生命環境科学研究科, 助教 (90844192)
吉本 翔  麻布大学, 獣医学部, 学振研究員 (70909168)
Project Period (FY) 2020-10-27 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥18,720,000 (Direct Cost: ¥14,400,000、Indirect Cost: ¥4,320,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
Fiscal Year 2022: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2021: ¥6,890,000 (Direct Cost: ¥5,300,000、Indirect Cost: ¥1,590,000)
Fiscal Year 2020: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000)
KeywordsCAR-T細胞療法 / 犬 / 固形腫瘍 / 免疫療法 / 腫瘍免疫療法 / CAR-T細胞 / 免疫 / T細胞 / 腫瘍 / 腫瘍免疫 / 遺伝子改変T細胞療法 / 細胞療法
Outline of Research at the Start

犬の悪性固形腫瘍は犬の主要な死亡原因の一つである。その新たな治療法として免疫療法が注目されている。申請者らは、獣医療で普及している免疫細胞療法である活性化リンパ球(LAK)療法の治療効果向上を目指して、T細胞の遺伝子改変により、腫瘍特異性と細胞傷害活性 を付与した人工抗腫瘍T細胞(CAR-T細胞)療法の開発に取り組んできた。本研究では、犬血液腫瘍に対するCAR-T細胞研究の世界的な権威である米国ペンシルバニア大学獣医学部 Mason准教授らの協力を得て、犬固形腫瘍に対して強力な抗腫瘍効果を示すCAR-T細胞のシグナル分子を解明するための国際共同研究に取り組む。

Outline of Annual Research Achievements

本研究の目的は、申請者が同定してきた標的抗原HER2およびPDPNに対するCAR-T細胞の最適なシグナル分子を検証し、同定することである。本研究の実施にあたっては、犬血液腫瘍に対するCAR-T細胞の研究を行なっており、大型の設備・施設を保有している米国Mason准教授との共同研究を行う。
本研究計画は国内および米国における新型コロナ感染症の蔓延とそれに伴う制限のために計画変更を余儀なくされたが、国内の研究者と米国に派遣した研究者の円滑なコミュニケーションのもと研究計画の軌道修正を行い研究推進に成功している。
今年度は昨年度に続き、米国の共同研究者のもとへ分担研究者1名を派遣し、研究を推進した。また国内の大学においても並行して実験を進め、順調にデータが得られている。米国ペンシルバニア大学共同研究先においては、共刺激分子として、①CD3zのみ、②CD3z&CD28、③CD3z&4-1-BB、④CD3z&ICOSという4パターンのCAR-T細胞を作製し、解析を進めてきた。サイトカイン産生能や増殖能の違いなどの解析を行ったところ、②CD3z&CD28のシグナルドメインが最も抗腫瘍効果が高いと考えられた。
国内においては、CAR-T細胞に搭載する抗HER2抗体の各種犬の腫瘍および猫の腫瘍に対する結合性を検証し、複数の腫瘍種にわたって抗HER2抗体が結合することを確認してきた。今年度はそれら成果の一部について論文発表をすることができた。今後、それら標的腫瘍種を対象にCAR-T細胞療法の有効性を検証していく。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

新型コロナ感染症の蔓延とそれに伴う制限のために計画変更を余儀なくされたが、国内の研究者と米国に派遣した研究者の円滑なコミュニケーションのもと研究計画の軌道修正を行い研究推進に成功しており、各種細胞内ドメイン分子の特性に関するデータも得られているため。

Strategy for Future Research Activity

これまでに、米国ペンシルバニア大学共同研究先においては、共刺激分子として、①CD3zのみ、②CD3z&CD28、③CD3z&4-1-BB、④CD3z&ICOSという4パターンのCAR-T細胞を作製し、解析を進めてきた。サイトカイン産生能や増殖能の違いなどの解析を行ったところ、②CD3z&CD28のシグナルドメインが最も抗腫瘍効果が高いと考えられた。国内においては、CAR-T細胞に搭載する抗HER2抗体の各種犬の腫瘍および猫の腫瘍に対する結合性を検証し、複数の腫瘍種にわたって抗HER2抗体が結合することを確認してきた。
そこで、今後は、これまでに明らかにして生きたHER2陽性腫瘍である犬膀胱癌や骨肉腫など標的腫瘍種を対象に抗HER2 CAR-T細胞療法について、CD3z&CD28のシグナルドメインを利用した抗HER2 CAR-T細胞を作成し、申請者らが所有する犬膀胱癌細胞株および犬骨肉腫細胞株と犬抗HER2 CAR-T細胞in vitro共同培養系や犬膀胱癌細胞株および犬骨肉腫細胞株を重度免疫不全(NOG)マウスに移植したのち、犬抗HER2 CAR-T細胞の投与を行いin vivoマウスモデルにおける効果の検証を進める。

Report

(4 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • 2021 Research-status Report
  • 2020 Research-status Report
  • Research Products

    (12 results)

All 2024 2023 2022 2021 Other

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results,  Open Access: 2 results) Presentation (8 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 3 results) Book (1 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Effects of trastuzumab emtansine on canine urothelial carcinoma cells in vitro and in vivo2024

    • Author(s)
      Sakai Kosei、Kato Daiki、Yoshinaka Junka、Takahashi Yosuke、Ikeda Namiko、Aoki Susumu、Iguchi Takaaki、Ishikawa Shingo、Yamagishi Norio、Shimamura Shunsuke、Nakagawa Takayuki
    • Journal Title

      Veterinary and Comparative Oncology

      Volume: - Issue: 2 Pages: 230-238

    • DOI

      10.1111/vco.12970

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Expression of podoplanin in various types of feline tumor tissues2021

    • Author(s)
      KAMOTO Satoshi、SHINADA Masahiro、KATO Daiki、TSUBOI Masaya、YOSHIMOTO Sho、YOSHITAKE Ryohei、ETO Shotaro、IKEDA Namiko、TAKAHASHI Yosuke、HASHIMOTO Yuko、CHAMBERS James、UCHIDA Kazuyuki、YAMADA Shinji、KANEKO Mika K.、NISHIMURA Ryohei、KATO Yukinari、NAKAGAWA Takayuki
    • Journal Title

      Journal of Veterinary Medical Science

      Volume: 83 Issue: 11 Pages: 1795-1799

    • DOI

      10.1292/jvms.20-0608

    • NAID

      130008119831

    • ISSN
      0916-7250, 1347-7439
    • Related Report
      2021 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] グリピカン-1を標的としたキメラ抗原受容体遺伝子導入T細胞の開発2024

    • Author(s)
      加藤大貴, 井口貴瑛, 岩田卓, 加藤侑希, 守井賢二, 世良田聡, 仲哲治, 西村亮平, 中川貴之, 谷口智憲, 河上裕
    • Organizer
      2024年がん関連三学会Rising Starネットワーキング 発表会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] "Companion Animal Cancer models" as a new bridge between veterinary and medical sciences2023

    • Author(s)
      Takayuki Nakagawa
    • Organizer
      The 3rd Joint Meeting of Veterinary Science in East Asia
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] ヒトへの臨床応用に役立てるためのイヌの腫瘍患者を対象とした CAR-T 細胞の開発と評価2022

    • Author(s)
      吉本 翔、カスパーブライアン、ロトロ アントニア、中川 貴 之、高木 哲、メイソン ニコラ
    • Organizer
      第81回 日本癌学会学術集会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] イヌ悪性黒色腫のPDPN-ROCKシグナルを標的とした新たな分子標的治療の検証2022

    • Author(s)
      品田真央、加藤大貴、池田凡子、李捷生、小寺優佳、青木督、太田崚介、高橋洋介、橋本裕子、坪井誠也、チェンバーズジェームズ、内田和幸、加藤幸成、西村亮平、中川貴之.
    • Organizer
      第25回日本獣医がん学会学術集会
    • Related Report
      2021 Research-status Report
  • [Presentation] 犬悪性黒色腫に対する低分子阻害剤を用いた分子標的治療の検証2022

    • Author(s)
      李捷生、加藤大貴、小寺優佳、品田真央、池田凡子、太田崚介、青木督、高橋洋介、橋本裕子、西村亮平、中川貴之.
    • Organizer
      第25回日本獣医がん学会学術集会
    • Related Report
      2021 Research-status Report
  • [Presentation] 犬悪性黒色腫に対する抗ポドプラニン抗体を用いた分子標的治療の開発2022

    • Author(s)
      嘉本諭、加藤大貴、品田真央、坪井誠也、池田凡子、青木督、小寺優佳、李捷生、太田崚介、高橋洋介、橋本裕子、チェンバーズジェームズ、内田和幸、金子美華、西村亮平、加藤幸成、中川貴之
    • Organizer
      第25回日本獣医がん学会学術集会
    • Related Report
      2021 Research-status Report
  • [Presentation] 新規腫瘍抗原GPC1特異的CAR-T細胞の開発及び抗PD-1抗体併用による複合免疫療法の検証2021

    • Author(s)
      加藤 大貴
    • Organizer
      第164回日本獣医学会学術集会
    • Related Report
      2021 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] Podoplanin promotes the tumor growth of canine malignant melanoma via Rho-associated kinase signals2021

    • Author(s)
      Masahiro Shinada, Daiki Kato, Namiko Ikeda, Toshio Li, Yuka Kodera, Masaya Tsuboi, James Chambers, Kazuyuki Uchida, Yukinari Kato, Ryohei Nishimura, Takayuki Nakagawa.
    • Organizer
      第80回日本癌学会学術総会
    • Related Report
      2021 Research-status Report
  • [Book] 獣医複合免疫療法の未来 (JONCOL; Japanese Journal of Clinical Oncology)2022

    • Author(s)
      加藤大貴, 池田凡子, 西村亮平, 中川貴之
    • Total Pages
      6
    • Publisher
      ファームプレス
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Remarks] 東京大学大学院 農学生命科学研究科 獣医外科学研究室ホームページ

    • URL

      http://www.vm.a.u-tokyo.ac.jp/geka/

    • Related Report
      2023 Research-status Report 2022 Research-status Report 2021 Research-status Report 2020 Research-status Report

URL: 

Published: 2020-10-29   Modified: 2024-12-25  

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