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Analysis of molecular mechanisms in the development of pediatric cholestatic liver disease

Research Project

Project/Area Number 20KK0172
Research Category

Fund for the Promotion of Joint International Research (Fostering Joint International Research (B))

Allocation TypeMulti-year Fund
Review Section Medium-sized Section 47:Pharmaceutical sciences and related fields
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

Hayashi Hisamitsu  東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 准教授 (10451858)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 戸川 貴夫  名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 研究員 (10792814)
今川 和生  筑波大学, 医学医療系, 講師 (40708509)
水野 忠快  東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 助教 (90736050)
Project Period (FY) 2020-10-27 – 2024-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥18,720,000 (Direct Cost: ¥14,400,000、Indirect Cost: ¥4,320,000)
Fiscal Year 2022: ¥7,020,000 (Direct Cost: ¥5,400,000、Indirect Cost: ¥1,620,000)
Fiscal Year 2021: ¥7,280,000 (Direct Cost: ¥5,600,000、Indirect Cost: ¥1,680,000)
Fiscal Year 2020: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Keywords小児肝疾患 / 肝内胆汁うっ滞 / 胆汁酸 / オミクスデータ解析 / iPS細胞由来肝細胞
Outline of Research at the Start

小児肝内胆汁うっ滞症は、小児期発症の肝内胆汁うっ滞症の総称で、多数の遺伝性稀少肝疾患を包含する。臨床診断後、遺伝学的検査を実施し、既知原因遺伝子に病因変異が確認された場合に、確定診断に至る。しかしながら、未同定原因遺伝子が多数存在するため、確定診断率は30%に満たない。また病態分子基盤が不明で治療法が未確立のため、患者は致死性の経過をたどる。以上の臨床課題を解決すべく、本研究では、生物情報学、発生医学を活用し、小児肝内胆汁うっ滞症の新規原因遺伝子の同定、及び当該遺伝子の破綻が病態発症を来す分子基盤の解明を目的とする。

Outline of Final Research Achievements

Childhood-onset intrahepatic cholestasis includes many inherited rare liver diseases, but the definitive diagnosis rate is less than 30% because the causative gene is unknown in many cases.
Treatment for this disease has not yet been established because the molecular mechanism underlying cholestasis development has not been elucidated. This study aimed to identify a novel causative gene for this disease and elucidate the molecular mechanism of cholestasis caused by the gene abnormality.
We analyzed clinical information and biological samples from patients with intrahepatic cholestasis to search for candidate causative genes. We then experimentally evaluated the candidate genes and verified their involvement in the development of intrahepatic cholestasis. As a result, we identified the genes responsible for the development of intrahepatic cholestasis and the mechanism by which abnormality of these genes causes it.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

小児期発症の肝内胆汁うっ滞症には、多数の遺伝性稀少肝疾患が包含されるが、未同定変異が多数存在するため、確定診断率は30%に満たない。また病態分子基盤が不明なため治療法が未確立である。本研究では、肝内胆汁うっ滞を呈する患児の臨床情報、生体試料の活用、及び実験科学的な検証により、本疾患の新規原因遺伝子の同定、及び当該遺伝子の破綻が病態発症を来す分子基盤について示唆を得るに至った。

Report

(5 results)
  • 2023 Annual Research Report   Final Research Report ( PDF )
  • 2022 Research-status Report
  • 2021 Research-status Report
  • 2020 Research-status Report
  • Research Products

    (54 results)

All 2024 2023 2022 2021 Other

All Int'l Joint Research (8 results) Journal Article (11 results) (of which Int'l Joint Research: 6 results,  Peer Reviewed: 11 results,  Open Access: 7 results) Presentation (32 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 7 results) Remarks (3 results)

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      Volume: e0382 Issue: 4

    • DOI

      10.1097/hc9.0000000000000382

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      Orphanet Journal of Rare Diseases

      Volume: 19 Issue: 1 Pages: 57-57

    • DOI

      10.1186/s13023-024-03080-6

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      JPGN Reports

      Volume: 4 Issue: 4 Pages: e372-e372

    • DOI

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      Volume: 12 Issue: 18 Pages: 5979-5979

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      Volume: 4 Issue: 4 Pages: 100446-100446

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      Volume: 29 Pages: 100799-100799

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      Volume: 132 Issue: 4 Pages: 220-226

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      10.1016/j.ymgme.2021.02.002

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      Volume: 16 Issue: 2 Pages: 309-323

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      10.1016/j.stemcr.2020.12.008

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      第48回 日本小児栄養消化器肝臓学会
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      2021 Research-status Report
  • [Presentation] Atp11c欠損により生じるTG代謝異常の機序解析2021

    • Author(s)
      水谷 歩、佐分 雄祐、楠原 洋之、林 久允
    • Organizer
      第48回 日本小児栄養消化器肝臓学会
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      2021 Research-status Report
  • [Presentation] 乳児胆汁うっ滞症に対するリファンピシン治療中のグルクロン酸抱合型胆汁酸の体内動態2021

    • Author(s)
      鈴木 光幸、武井 一、中野 聡、田村 隆太郎、林 久允、村井 毅、木村 昭彦、入戸野 博、清水 俊明
    • Organizer
      第42回胆汁酸研究会
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      2021 Research-status Report
  • [Presentation] 胆汁酸3位グルクロン酸抱合体の肝取り込みにはOATP1B1, OATP1B3が寄与する2021

    • Author(s)
      田村 隆太郎、武井一、鈴木 光幸、成高 中之、佐々木 隆浩、村井 毅、木村 昭彦、清水 俊明、楠原 洋之、入戸野 博、林 久允
    • Organizer
      第42回胆汁酸研究会
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  • [Remarks] 小児期発症の胆汁うっ滞性肝疾患を対象とした多施設前向きレジストリ研究(CIRCLe)

    • URL

      https://www.circle-registry.org/

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  • [Remarks] 小児期発症の胆汁うっ滞性肝疾患を対象とした多施設前向きレジストリ研究

    • URL

      https://www.circle-registry.org/

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  • [Remarks]

    • URL

      https://www.circle-registry.org/

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      2021 Research-status Report

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Published: 2020-10-29   Modified: 2025-01-30  

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