エピゲノムダイナミクスに基づくがん多様性の新たな理解
| Project/Area Number |
20KK0184
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| Research Category |
Fund for the Promotion of Joint International Research (Fostering Joint International Research (B))
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Medium-sized Section 50:Oncology and related fields
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
日野原 邦彦 名古屋大学, 医学系研究科, 特任准教授 (50549467)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
小嶋 泰弘 名古屋大学, 医学系研究科, 特任講師 (00881731)
加藤 真一郎 名古屋大学, 医学系研究科, 助教 (40751417)
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| Project Period (FY) |
2020-10-27 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥18,720,000 (Direct Cost: ¥14,400,000、Indirect Cost: ¥4,320,000)
Fiscal Year 2022: ¥7,020,000 (Direct Cost: ¥5,400,000、Indirect Cost: ¥1,620,000)
Fiscal Year 2021: ¥7,020,000 (Direct Cost: ¥5,400,000、Indirect Cost: ¥1,620,000)
Fiscal Year 2020: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
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| Keywords | SWI/SNF / エピゲノム / がん細胞多様性 / 薬剤耐性 / 多様性 / がん / １細胞解析 |
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| Outline of Research at the Start |
本研究課題では、クロマチン制御因子SWI/SNF複合体の遺伝子変異によって生じるエピジェネティクス制御機構の破綻が、発がん、治療耐性、再発といった悪性形質獲得に至る過程においてどのようにがん細胞の多様性を造出し、悪性化進展基盤を成すのかを１細胞エピゲノム解析技術によって解き明かす。１細胞エピゲノム情報を取り入れた統合解析を推進することにより、遺伝的要因とは異なるエピゲノム制御の側面からがん多様性の新たな理解を試み、エピゲノムのダイナミクスから生み出されるがんの不均一性を制御する革新的方法論の創出を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本年度は、我々が本研究にて取得した乳がんのオミクスデータと海外共同研究者が取得した乳がんのシングルセルデータに関する統合解析を海外共同研究機関現地にて進めた。シングルセルデータの解析から、トリプルネガティブ乳がん（TNBC）細胞株の中にbasal様とmesenchymal様の二つのサブクラスターを持つものがあることがわかり、このmesenchymalクラスターを特徴づける7個の転写因子を同定した。また、これらの転写因子の発現は乳がんの抗がん剤感受性とも関連することがわかった。転写因子群のうちの一つRUNX3は、我々が昨年度までに海外共同研究者と共に実施したARID2欠失変異を持つ抗がん剤耐性乳がん細胞株の1細胞ATAC-seq解析およびRIME解析においてもトップヒットモチーフとして同定していたものである。以上のことから、抗がん剤耐性乳がん細胞株に特徴的なエピゲノム状態にARID2-RUNX3 axisが重要な役割を果たす可能性が示されたため、今後さらなる分子メカニズムの検証が必要と考えられた。一方、メラノーマにおけるARID2結合因子のRIME解析も進めたところ、RUNX3との結合は認められず、リボヌクレオタンパク質や核内ストレス顆粒形成に関わる因子群が結合パートナーとして濃縮していることから、抗がん剤耐性乳がんとは異なる分子制御機構が示唆された。これらの結果は、「メラノーマ発生初期に認められる高頻度なARID2変異」および「タキサン系抗癌剤耐性・再発に進行したTNBC患者のARID2変異」という、がん発症時（初期）と再発時（末期）のがん病態におけるARID2の異なる役割を示唆するものと考えられ、ARID2を起点としたがん悪性化進展メカニズムをエピゲノムダイナミクスの観点から今後さらに包括的に解明していく必要がある。
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Report
(4 results)
Research Products
(12 results)
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[Journal Article] Heterogeneity and transcriptional drivers of triple-negative breast cancer2023
Author(s)
Jovanovic Bojana、Temko Daniel、Stevens Laura E.、Seehawer Marco、Fassl Anne、Murphy Katherine、Anand Jayati、Garza Kodie、Gulvady Anushree、Qiu Xintao、Harper Nicholas W.、Daniels Veerle W.、Xiao-Yun Huang、Ge Jennifer Y.、Aleckovic Masa、Pyrdol Jason、Hinohara Kunihiko、et al.
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Journal Title
Cell Reports
Volume: 42
Issue: 12
Pages: 113564-113564
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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