Analysis of epigenome and metabolic phenotypes in Thai liver fluke-associated cholangiocarcinoma

• Project/Area Number: 20KK0185
• Research Category: Fund for the Promotion of Joint International Research (Fostering Joint International Research (B))
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Medium-sized Section 50:Oncology and related fields
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 中尾 光善 熊本大学, 発生医学研究所, 教授 (00217663)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 長岡 克弥 熊本大学, 病院, 助教 (00759524) ; 古賀 友紹 熊本大学, 発生医学研究所, 講師 (30615092)
• Project Period (FY): 2020-10-27 – 2024-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥18,590,000 (Direct Cost: ¥14,300,000、Indirect Cost: ¥4,290,000); Fiscal Year 2023: ¥5,590,000 (Direct Cost: ¥4,300,000、Indirect Cost: ¥1,290,000); Fiscal Year 2022: ¥5,590,000 (Direct Cost: ¥4,300,000、Indirect Cost: ¥1,290,000); Fiscal Year 2021: ¥5,590,000 (Direct Cost: ¥4,300,000、Indirect Cost: ¥1,290,000); Fiscal Year 2020: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
• Keywords: 胆管細胞癌 / エピゲノム / 遺伝子 / 代謝 / 高血糖 / 乳酸アシドーシス

Outline of Research at the Start

胆管細胞癌（CCA）は胆管上皮に由来する悪性腫瘍であり、臨床的に予後不良である。タイ肝吸虫の高感染地域でCCAの発症が極めて多く、社会的に重大な課題である。コンケン大学のSopit教授は本疾患の第一人者であり、研究代表者・共同研究者および若手研究者が双方に直接出向いた国際共同研究を実施する。患者検体から樹立したCCA細胞株を調べたところ、解糖優位または酸化的リン酸化優位の異なる代謝表現型に分類できて、外因性の乳酸アシドーシスと内因性のエピゲノム機構が重要であることを見出したため、エピゲノム機構による代謝表現型について解析し、分子病態に基づく診断法・制御法の開発に臨む。

Outline of Annual Research Achievements

タイ国の特定の地域では、寄生虫による胆管細胞癌（CCA）と糖尿病の合併例が多いことが報告されている。国際共同研究として、エピゲノム制御の観点からCCAの代謝特性を解明し、その分子病態に基づいた癌の診断・制御法の開発に迫ることを目的とする。癌細胞における代謝とエピゲノムのリプログラミング、HIF1aやMycによる代謝遺伝子の発現調節が注目されているが、その分子機序には不明な点が多い。本研究ではエピゲノム機構による代謝戦略の切り替えという、新たな観点から癌代謝を捉える。さらに、好気的解糖の結果生じる代謝物である乳酸が微小環境のアシドーシスを生じるとともに、エピゲノム制御による代謝リプログラミングを促進する観点から腫瘍生物学的な意義の解明を目指す。
具体的には、共同研究で樹立したCCA細胞株を用いて、高血糖と酸化ストレス（グルコースとROSのレベルが高い）の条件、あるいは、乳酸アシドーシスの条件において、遺伝子発現とエピゲノムの網羅的解析、エネルギー代謝動態、癌細胞の増殖・浸潤能などの解析を実施した。その結果、乳酸アシドーシスの状態において、トロンボスポンジン 1 (THBS1)の発現誘導を介して胆管がん細胞の代謝リプログラミングと遊走性を促進する機序を報告した。

Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

胆管細胞癌のエピゲノムと遺伝子発現、代謝調節について、新知見を得ている。乳酸アシドーシスの状態において、トロンボスポンジン 1 (THBS1)の発現誘導を介して胆管がん細胞の代謝リプログラミングと遊走性を促進する機序に関する最先端の研究成果が出ているため。本共同研究のために、タイ王国のコンケーン大学を訪問して発表・相互議論を実施した。

Strategy for Future Research Activity

本研究は、当初の計画以上に進展してきたため、最終年度に向けて研究を推進する。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Khon Kaen大学(タイ)
• [Int'l Joint Research] Leicester大学/Imperial College, London/Cambridge大学(英国)
• [Int'l Joint Research] Cologne大学(ドイツ)
• [Int'l Joint Research] 国立衛生学研究所NIH/Texas大学(米国)
• [Int'l Joint Research] Paris大学(フランス)
• [Int'l Joint Research]
• [Int'l Joint Research] Khon Kaen大学(タイ)
• [Int'l Joint Research] Suez Canal大学(エジプト)
• [Int'l Joint Research] Paris大学(フランス)
• [Int'l Joint Research] 国立衛生学研究所NIH/Texas大学(米国)
• [Int'l Joint Research] Imperial College, London/Cambridge大学(英国)
• [Int'l Joint Research]
• [Int'l Joint Research] Khon Kaen大学(タイ)
• [Int'l Joint Research] Cambridge大学(英国)
• [Int'l Joint Research] 国立衛生学研究所NIH(米国)
• [Int'l Joint Research] Cologne大学(ドイツ)
• [Int'l Joint Research] Novartis Pharma AG(スイス)
• [Int'l Joint Research]
• [Journal Article] Lactic acidosis induces metabolic and phenotypic reprogramming in cholangiocarcinoma cells via the upregulation of thrombospondin‐1 (2023)
  • Author(s): Thamrongwaranggoon Ubonrat、Kuribayashi Kanji、Araki Hirotaka、Hino Yuko、Koga Tomoaki、Seubwai Wunchana、Wongkham Sopit、Nakao Mitsuyoshi、Hino Shinjiro
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 114 Issue: 4 Pages: 1541-1555
  • DOI: 10.1111/cas.15699
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] LSD1 defines the fiber type-selective responsiveness to environmental stress in skeletal muscle (2023)
  • Author(s): Araki Hirotaka、Hino Shinjiro、Anan Kotaro、Kuribayashi Kanji、Etoh Kan、Seko Daiki、Takase Ryuta、Kohrogi Kensaku、Hino Yuko、Ono Yusuke、Araki Eiichi、Nakao Mitsuyoshi
  • Journal Title: eLife Volume: 12
  • DOI: 10.7554/elife.84618
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Chromatin Immunoprecipitation Sequencing (ChIP-seq) for Detecting Histone Modifications and Modifiers (2023)
  • Author(s): Hino Shinjiro、Sato Tetsuya、Nakao Mitsuyoshi
  • Journal Title: Methods in Molecular Biology Volume: 2577 Pages: 55-64
  • DOI: 10.1007/978-1-0716-2724-2_4
  • ISBN: 9781071627235, 9781071627242
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Lactic acidosis promotes aggressive features of cholangiocarcinoma cells via upregulating ALDH1A3 expression through EGFR axis (2022)
  • Author(s): Thamrongwaranggoon Ubonrat、Detarya Marutpong、Seubwai Wunchana、Saengboonmee Charupong、Hino Shinjiro、Koga Tomoaki、Nakao Mitsuyoshi、Wongkham Sopit
  • Journal Title: Life Sciences Volume: 302 Pages: 120648-120648
  • DOI: 10.1016/j.lfs.2022.120648
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Mitochondrial stress induces AREG expression and epigenomic remodeling through c-JUN and YAP-mediated enhancer activation (2022)
  • Author(s): Hino Yuko、Nagaoka Katsuya、Oki Shinya、Etoh Kan、Hino Shinjiro、Nakao Mitsuyoshi
  • Journal Title: Nucleic Acids Research Volume: 50 Issue: 17 Pages: 9765-9779
  • DOI: 10.1093/nar/gkac735
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Biosynthesis of S-adenosyl-methionine enhances aging-related defects in Drosophila oogenesis (2022)
  • Author(s): Hayashi Yoshiki、Kashio Soshiro、Murotomi Kazutoshi、Hino Shinjiro、Kang Woojin、Miyado Kenji、Nakao Mitsuyoshi、Miura Masayuki、Kobayashi Satoru、Namihira Masakazu
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 12 Issue: 1 Pages: 1-9
  • DOI: 10.1038/s41598-022-09424-1
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Loss of the transcription repressor ZHX3 induces senescence-associated gene expression and mitochondrial-nucleolar activation (2022)
  • Author(s): Igata Tomoka、Tanaka Hiroshi、Etoh Kan、Hong Seonghyeon、Tani Naoki、Koga Tomoaki、Nakao Mitsuyoshi
  • Journal Title: PLOS ONE Volume: 17 Issue: 1 Pages: 02624880262488-02624880262488
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0262488
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Ribosomal protein L5 facilitates rDNA-bundled condensate and nucleolar assembly (2022)
  • Author(s): Matsumori Haruka、Watanabe Kenji、Tachiwana Hiroaki、Fujita Tomoko、Ito Yuma、Tokunaga Makio、Sakata-Sogawa Kumiko、Osakada Hiroko、Haraguchi Tokuko、Awazu Akinori、Ochiai Hiroshi、Sakata Yuka、Ochiai Koji、Toki Tsutomu、Ito Etsuro、Goldberg Ilya G、Tokunaga Kazuaki、Nakao Mitsuyoshi、Saitoh Noriko
  • Journal Title: Life Science Alliance Volume: 5 Issue: 7 Pages: 1-18
  • DOI: 10.26508/lsa.202101045
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Bivalent-histone-marked immediate-early gene regulation is vital for VEGF-responsive angiogenesis (2022)
  • Author(s): Kanki Yasuharu、Muramatsu Masashi、Miyamura Yuri、Kikuchi Kenta、Higashijima Yoshiki、Nakaki Ryo、Suehiro Jun-ichi、Sasaki Yuji、Kubota Yoshiaki、Koseki Haruhiko、Morioka Hiroshi、Kodama Tatsuhiko、Nakao Mitsuyoshi、Kurotaki Daisuke、Aburatani Hiroyuki、Minami Takashi
  • Journal Title: Cell Reports Volume: 38 Issue: 6 Pages: 110332-110332
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2022.110332
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Histone deacetylation regulates nucleotide excision repair through an interaction with the XPC protein (2022)
  • Author(s): Kusakabe M, Kakumu E, Kurihara F, Tsuchida K, Maeda T, Tada H, Kusao K, Kato A, Yasuda T, Matsuda T, Nakao M, Yokoi M, Sakai W, Sugasawa K
  • Journal Title: iScience Volume: 25 Issue: 4 Pages: 104040-104040
  • DOI: 10.1016/j.isci.2022.104040
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] High glucose-ROS conditions enhance the progression in cholangiocarcinoma via upregulation of MAN2A2 and CHD8 (2021)
  • Author(s): Thonsri U, Wongkham S, Wongkham C, Hino S, Nakao M, Roytrakul S, Koga T, Seubwai W
  • Journal Title: Cancer Sci. Volume: 112 Issue: 1 Pages: 254-264
  • DOI: 10.1111/cas.14719
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] LSD1 defines erythroleukemia metabolism by controlling the lineage-specific transcription factors GATA1 and C/EBPα (2021)
  • Author(s): Kohrogi Kensaku、Hino Shinjiro、Sakamoto Akihisa、Anan Kotaro、Takase Ryuta、Araki Hirotaka、Hino Yuko、Araki Kazutaka、Sato Tetsuya、Nakamura Kimitoshi、Nakao Mitsuyoshi
  • Journal Title: Blood Advances Volume: 5 Issue: 9 Pages: 2305-2318
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2020003521
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Murine neonatal ketogenesis preserves mitochondrial energetics by preventing protein hyperacetylation (2021)
  • Author(s): Arima Yuichiro、Nakagawa Yoshiko、Takeo Toru、Ishida Toshifumi、Yamada Toshihiro、et al.
  • Journal Title: Nature Metabolism Volume: 3 Issue: 2 Pages: 196-210
  • DOI: 10.1038/s42255-021-00342-6
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Lysine Demethylase 5A is Required for MYC Driven Transcription in Multiple Myeloma (2021)
  • Author(s): Ohguchi H、Park Paul M.C.、wang t、Gryder B E.、Ogiya D、kurata k、zhang x、Li D、pei c、Masuda T、Johansson C、Wimalasena V K、Kim Y、Hino S、Usuki S、Kawano Y、Samur M K、Tai Yu-Tzu、Munshi N C.、Matsuoka M、Ohtsuki S、Nakao M、Minami T、Lauberth S、Khan J、Oppermann U、Durbin A D.、Anderson K C.、Hideshima T、Qi J
  • Journal Title: Blood Cancer Discovery Volume: in press Issue: 4 Pages: 370-387
  • DOI: 10.1158/2643-3230.bcd-20-0108
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Sexual fate of murine external genitalia development: Conserved transcriptional competency for male-biased genes in both sexes (2021)
  • Author(s): Kajioka Daiki、Suzuki Kentaro、Matsushita Shoko、Hino Shinjiro、Sato Tetsuya、Takada Shuji、Isono Kyoichi、Takeo Toru、Kajimoto Mizuki、Nakagata Naomi、Nakao Mitsuyoshi、Suyama Mikita、DeFalco Tony、Miyagawa Shinichi、Yamada Gen
  • Journal Title: Proceedings of the National Academy of Sciences Volume: 118 Issue: 23
  • DOI: 10.1073/pnas.2024067118
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Expression of leukotriene B4 receptor 1 defines functionally distinct DCs that control allergic skin inflammation. (2020)
  • Author(s): Tomoaki Koga, Fumiyuki Sasaki, Kazuko Saeki, Soken Tsuchiya, Toshiaki Okuno, Mai Ohba, Takako Ichiki, Satoshi Iwamoto, Hirotsugu Uzawa, Keiko Kitajima, Chikara Meno, Eri Nakamura, Norihiro Tada, Yoshinori Fukui, Junichi Kikuta, Masaru Ishii, Yukihiko Sugimoto, and Mitsuyoshi Nakao, Takehiko Yokomizo.
  • Journal Title: Cellular & Molecular Immunology Volume: 8 Issue: 6 Pages: 1-13
  • DOI: 10.1038/s41423-020-00559-7
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] The NSD2/WHSC1/MMSET methyltransferase prevents cellular senescence-associated epigenomic remodeling (2020)
  • Author(s): Hiroshi Tanaka, Tomoka Igata, Kan Etoh, Tomoaki Koga, Shin-ichiro Takebayashi, and Mitsuyoshi Nakao.
  • Journal Title: Aging Cell Volume: － Issue: 7 Pages: 1-12
  • DOI: 10.1111/acel.13173
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Cellular Senescence Variation by Metabolic and Epigenomic Remodeling. (2020)
  • Author(s): Nakao M, Tanaka H, Koga T.
  • Journal Title: Trends Cell Biol Volume: 30 Issue: 12 Pages: 919-922
  • DOI: 10.1016/j.tcb.2020.08.009
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] BRD4 promotes metastatic potential in oral squamous cell carcinoma through the epigenetic regulation of the MMP2 gene (2020)
  • Author(s): Yamamoto Tatsuro、Hirosue Akiyuki、Nakamoto Masafumi、Yoshida Ryoji、Sakata Junki、Matsuoka Yuichiro、Kawahara Kenta、Nagao Yuka、Nagata Masashi、Takahashi Nozomu、Hiraki Akimitsu、Shinohara Masanori、Nakao Mitsuyoshi、Saitoh Noriko、Nakayama Hideki
  • Journal Title: British Journal of Cancer Volume: 123 Issue: 4 Pages: 580-590
  • DOI: 10.1038/s41416-020-0907-6
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] エピゲノム制御による表現型形成と病態の分子基盤 (2023)
  • Author(s): 中尾光善
  • Organizer: 第4回名古屋産学官・医連携研究会
  • Invited
• [Presentation] 細胞老化とミトコンドリアストレスによる分泌表現型のエピジェネティック制御 (2022)
  • Author(s): 中尾光善、日野裕子、衛藤貫、田中宏、日野信次朗
  • Organizer: 第81回日本癌学会学術総会
  • Invited
• [Presentation] リジン脱メチル化酵素LSD1は骨格筋において環境ストレス応答性の適応限界を規定する (2022)
  • Author(s): 荒木裕貴、日野信次朗、栗林寛至、阿南浩太郎、中尾光善
  • Organizer: 第15回日本エピジェネティクス研究会年会
  • Invited
• [Presentation] Epigenetic regulation of cellular stress-induced secretory phenotypes (2022)
  • Author(s): M. Nakao
  • Organizer: The 4th Anniversary Symposium for Double Degree Program between partner universities in Thailand and Kumamoto University, Japan
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] エピゲノム制御による表現型バリエーションの分子基盤 (2021)
  • Author(s): 中尾光善
  • Organizer: 第125回日本眼科学会総会
  • Invited
• [Presentation] エピゲノム制御によるがんのエネルギー代謝型の分子基盤 (2021)
  • Author(s): 日野信次朗、興梠健作、坂元顕久、中尾光善
  • Organizer: 第110回日本病理学会総会
  • Invited
• [Presentation] エピゲノム制御によるがんの代謝型と細胞特性の分子基盤 (2021)
  • Author(s): 中尾光善
  • Organizer: 第80回日本癌学会学術総会
  • Invited
• [Presentation] 代謝メモリー（エピゲノム）からDOHaD説を科学する (2021)
  • Author(s): 中尾光善
  • Organizer: 第25回鹿児島県小児内分泌研究会
  • Invited
• [Presentation] Epigenetic basis of endocrine therapy-resistance and emerging therapeutic strategy in breast cancer (2021)
  • Author(s): M. Nakao
  • Organizer: The 21th Annual Meeting of the East Asian Union of Human Genetics Societies
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] エピゲノム制御による表現型バリエーションの分子基盤 (2021)
  • Author(s): 中尾光善
  • Organizer: 第8回日本骨格筋生物学研究会
  • Invited
• [Presentation] ヒストン脱メチル化酵素KDM7Aによるマクロファージの極性化制御機構 (2021)
  • Author(s): 古賀友紹、洪性賢、井形朋香、衛藤貫、日野信次朗、中尾光善
  • Organizer: 第14回日本エピジェネティクス研究会年会
• [Book] 食と医療 (2023)
  • Author(s): 中尾光善
  • Total Pages: 89
  • Publisher: 講談社エディトリアル
• [Book] 医学の歩み (2023)
  • Author(s): 日野裕子、日野信次朗、中尾光善
  • Publisher: 医歯薬出版
• [Book] 生体の科学（増大号） (2023)
  • Author(s): 中尾光善
  • Publisher: 医学書院
• [Book] 実験医学増刊（個人差の理解へ向かう肥満症研究） (2021)
  • Author(s): 日野信次朗、荒木裕貴、中尾光善
  • Total Pages: 228
  • Publisher: 羊土社
• [Book] 糖尿病・内分泌代謝科 (2020)
  • Author(s): 荒木裕貴、日野信次朗、中尾光善
  • Total Pages: 340
  • Publisher: 科学評論社
• [Remarks] 熊本大学発生医学研究所
  • URL: http://www.imeg.kumamoto-u.ac.jp