International Collaboration of Molecular Epidemiological Research on Pulmonary Hypertension Associated with Congenital Heart Disease

Research Project

Project/Area Number	20KK0219
Research Category	Fund for the Promotion of Joint International Research (Fostering Joint International Research (B))
Allocation Type	Multi-year Fund
Review Section	Medium-sized Section 58:Society medicine, nursing, and related fields
Research Institution	Kobe Pharmaceutical University
Principal Investigator	江本憲昭神戸薬科大学, 薬学部, 教授 (30294218)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	加藤太一名古屋大学, 医学系研究科, 准教授 (20422777) 片岡雅晴産業医科大学, 医学部, 教授 (20445208) 谷口悠神戸大学, 医学部附属病院, 助教 (80823046)
Project Period (FY)	2020-10-27 – 2024-03-31
Project Status	Granted (Fiscal Year 2022)
Budget Amount *help	¥18,850,000 (Direct Cost: ¥14,500,000、Indirect Cost: ¥4,350,000) Fiscal Year 2023: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000) Fiscal Year 2022: ¥7,540,000 (Direct Cost: ¥5,800,000、Indirect Cost: ¥1,740,000) Fiscal Year 2021: ¥6,110,000 (Direct Cost: ¥4,700,000、Indirect Cost: ¥1,410,000) Fiscal Year 2020: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
Keywords	肺高血圧症 / 心房中隔欠損症 / 学校心臓検診 / インドネシア / 成人先天性心疾患
Outline of Research at the Start	本研究では、インドネシアとの共同研究により、明確な治療ガイドラインが確立していない心房中隔欠損症に合併する肺高血圧症に対し、①最適な治療法を提供できるガイドラインの作成に資する臨床疫学データの収集・解析をインドネシアで行う、②日本が世界に誇る学校心臓検診システムをインドネシアに導入し、疫学研究を実施すると同時に、その費用対効果を含めた妥当性を検討する、③新規原因遺伝子の単離・同定および遺伝子工学技術を駆使した研究環境を整備する、ことを介して新たな病態メカニズムを探索する。将来的にこれらのプロジェクトに包括的に取り組むことのできる先天性心疾患に関する基礎臨床融合国際共同研究拠点の形成を目指す。
Outline of Annual Research Achievements	本研究は、日本とインドネシアの国際共同研究として、以下の3つの課題について研究を遂行するものである。しかしながら、2021年度に引き続き2022年度も世界的なCovid19感染拡大のために研究の遂行が著しく妨げられた。インドネシアの共同研究者は感染の拡大に伴い臨床業務に忙殺され、研究遂行は著しく遅延した。また、渡航制限により研究代表者らによる現地での研究活動も制限された。よって、複数回にわたるオンライン会議システムを利用したディスカッションと日本およびインドネシアそれぞれが国内で遂行した研究が当該年度の研究実績となる。課題1：心房中隔欠損症に合併する肺高血圧症（ASD-PH）に関する臨床疫学データ収集・解析については、インドネシアで症例登録を継続している。進捗状況についてはオンライン会議で確認している。また、心房中隔欠損症のうち肺高血圧症合併の有無を心電図から判定する基準を作成し、現在論文を投稿中である。課題2：インドネシアにおける学校心臓検診システムの確立ならびにその有用性の評価として、インドネシア側スタッフが学校心臓検診を実施する予定であったが、2022年度も感染拡大防止の観点からも学校心臓検診を実施できなかった。これまでに収集した心電図を用いて日本で提唱された心電図判定基準の妥当性の検討について準備を進めている。課題3：ASD-PHの病態に関与する新規原因遺伝子同定と治療標的の探索として、これまでのインドネシアで収集した患者検体を用いて実施した全エキソンシークエンスの解析を進めた。2022年度は、2020-2021年度に同定した疾患候補遺伝子から真に意味のある病原遺伝子をさらに絞り込むために年齢、性別を適合させたインドネシア人の健常人検体を対照群として収集した検体について全エキソンシークエンスを実施し、解析を進めた。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 3: Progress in research has been slightly delayed. Reason Covid19感染は収束しつつあるもののインドネシアにおいて依然として研究活動が著しく遅延している状態であった。また、インドネシアの小学校において学校心臓検診を実施することが不可能であった。これらの理由から、研究は当初の予定よりやや遅れていると判断した。
Strategy for Future Research Activity	Covid19感染は収束しつつあるものの、研究代表者らが、海外の研究者グループの研究拠点であるインドネシアのガジャマダ大学およびインドネシア大学に直接出向き、研究活動を実施することは今年度も難しいことが予想される。したがってオンライン会議システムを活用し、それぞれの施設で可能な限りの研究活動を継続する。課題1：心房中隔欠損症に合併する肺高血圧症（ASD-PH）に関する臨床疫学データ収集・解析については、データベースを作成した上でインドネシア側での症例登録を継続する。症例登録を加速する目的でインドネシア側で他施設のリクルートを積極的に推進する。心房中隔欠損症における肺高血圧症合併の有無を判定するための心電図基準については論文として発表する。課題2：インドネシアにおける学校心臓検診システムの確立ならびにその有用性の評価として、当面は現在利用可能な心電図と臨床データの解析を継続し、日本で提唱された心電図判定基準の妥当性を検討する。Covid19感染が制御され、インドネシア側スタッフによる学校心臓検診が可能となれば、可及的すみやかに再開する。課題3：ASD-PHの病態に関与する新規原因遺伝子同定と治療標的の探索については、対照群として2022年度に実施した正常検体の全エキソンシークエンスを解析し、同定された遺伝子変異の病原性を解析する。また、2020年度に同定した遺伝子変異と疾患発症との関連性を確認する目的で、新たにASD-PH患者から収集された検体について全エキソンシークエンスを実施し、結果の再現性を確認する。